Le céfépime/enmétazobactam (FEP/ENM) est une nouvelle association β-lactamine/inhibiteur de β-lactamase ayant une activité à large spectre contre les entérobactéries multirésistantes (incluant les isolats producteurs d'OXA-48). Cette association a déjà démontré une meilleure efficacité que la combinaison pipéracilline/tazobactam dans le traitement des infections urinaires compliquées (Kaye, 2022). Notre étude vise à évaluer l'efficacité in vivo du FEP/ENM dans un modèle de pneumonie chez la souris neutropénique infectée à K. pneumoniae (Kp) OXA-48.

Trois souches cliniques de Kp OXA-48 et produisant une CTX-M-1 (Kp 549 et Kp 235) ou une CTX-M-15 (Kp 246) ont été utilisées dans ce modèle. Des souris CD1 neutropéniques ont été infectées par voie intranasale (8 Log₁₀ UFC/animal). Elles ont été traitées en souscutané soit par du FEP seul (100mg/kg), soit par du FEP associé à de l'ENM (30 mg/kg) ou par voie intrapéritonéale par du méropénème (MEM, 100 mg/kg) 2h après l'infection. Tous les traitements ont été administrés toutes les 2h selon les résultats pharmacocinétiques (PK) obtenus. Les souris ont été euthanasiées 26h après l'infection pour évaluer la charge bactérienne dans les poumons et la rate.

Toutes les souches sont résistantes au FEP (CMI de 16 à >256 µg/mL). L'ajout d'ENM à une concentration fixe de 8µg/mL réduit drastiquement ces CMI (0,5–4–8 µg/ml pour Kp 549, Kp 235 µg/mL et Kp 246, respectivement). Seule la souche Kp 549 est sensible au méropénème.

Les paramètres PK obtenus chez la souris ayant reçu du FEP à 100mg/kg ou de l'ENM à 30mg/kg sont les suivants : t_1/2-FEP=∼30min, C_max-FEP=∼110µg/mL, AUC_0-24-FEP =∼876µg.h/mL et t_1/2-ENM=∼15min, C_max-ENM=∼20-25µg/mL, AUC_0-24-ENM =∼40 µg.h/mL. Les simulations pharmacodynamiques suggèrent d'utiliser une dose toutes les 2h lorsque le FEP est combiné à l'ENM pour obtenir un %T> CMI suffisant (∼ 40% T>2µg/ml).

Quelle que soit la souche testée, la charge bactérienne pulmonaire des animaux témoins est élevée 26h post-infection (∼ 9,5 Log₁₀ UFC/g). Le MEM ou le FEP seuls n'ont montré aucune efficacité sur les trois souches testées. L'ajout d'ENM au FEP induit une réduction bactérienne significative dans les poumons (- 2 Log₁₀ UFC/g), y compris sur la souche Kp 246 (CMI = 8 µg/ml). De plus, une réduction bactérienne significative est observée dans les rates des animaux recevant le régime FEP/ENM toutes les 2h.

Ces données mettent en évidence l'activité in vivo limitée du méropénème contre les entérobactéries productrices d'OXA-48 malgré une sensibilité in vitro. À l'inverse, un traitement FEP/ENM administré toutes les 2h s'associe à un effet antibactérien significatif dans ce modèle de pneumonie à Kp OXA-48/CTX-M. Par conséquent, la combinaison FEP/ENM peut constituer une nouvelle alternative dans le traitement de ces infections.

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