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Trimethylamine-N-oxide aggravated the sympathetic excitation in D-galactose induced aging rats by down-regulating P2Y12 receptor in microglia - 27/04/24

Doi : 10.1016/j.biopha.2024.116549 
Ping Wang a, Yuan Mi a, b, Hao Yu a, Xu Teng a, Sheng Jin a, Lin Xiao a, Hongmei Xue a, Danyang Tian a, Qi Guo a, c, f, , 1 , Yuming Wu a, d, e, f, , 1
a Department of Physiology, Institute of Basic Medicine, Hebei Medical University, 361 Zhongshan East Road, Shijiazhuang 050017, China 
b Department of Emergency, the Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China 
c Experimental Center for Teaching, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China 
d Hebei Collaborative Innovation Center for Cardio-Cerebrovascular Disease, Shijiazhuang 050017, China 
e The Key Laboratory of Neural and Vascular Biology, Ministry of Education, China 
f Hebei Key Laboratory of Cardiovascular Homeostasis and Aging, China 

Correspondence to: No. 361 Zhongshan East Road, Shijiazhuang 050017, China.No. 361 Zhongshan East RoadShijiazhuang050017China

Abstract

This study aimed to determine whether trimethylamine N-oxide (TMAO) was involved in sympathetic activation in aging and the underlying mechanisms. Our hypothesis is TMAO reduces P2Y12 receptor (P2Y12R) and induces microglia-mediated inflammation in the paraventricular nucleus (PVN), then leading to sympathetic activation in aging. This study involved 18 young adults and 16 old adults. Aging rats were established by injecting D-galactose (D-gal, 200 mg/kg/d) subcutaneously for 12 weeks. TMAO (120 mg/kg/d) or 1% 3, 3-dimethyl-l-butanol (DMB) was administrated via drinking water for 12 weeks to investigate their effects on neuroinflammation and sympathetic activation in aging rats. Plasma TMAO, NE and IL-1β levels were higher in old adults than in young adults. In addition, standard deviation of all normal to normal intervals (SDNN) and standard deviation of the average of normal to normal intervals (SDANN) were lower in old adults and negatively correlated with TMAO, indicating sympathetic activation in old adults, which is associated with an increase in TMAO levels. Treatment of rats with D-gal showed increased senescence-associated protein levels and microglia-mediated inflammation, as well as decreased P2Y12R protein levels in PVN. Plasma TMAO, NE and IL-1β levels were increased, accompanied by enhanced renal sympathetic nerve activity (RSNA). While TMAO treatment exacerbated the above phenomenon, DMB mitigated it. These findings suggest that TMAO contributes to sympathetic hyperactivity in aging by downregulating P2Y12R in microglia and increasing inflammation in the PVN. These results may provide promising new target for the prevention and treatment of aging and aging-related diseases.

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Graphical Abstract




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Highlights

The level of TMAO is increased in the aged cohort and aging rats.
TMAO is positive associated with enhancement of sympathetic nerve activity in elderly adults.
TMAO can aggravate the sympathetic excitation and neuroinflammation in D-gal induced aging rats.
P2Y12R in microglia is a crucial target involved in TMAO mediated sympathetic excitation in aging.

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Abbreviations : TMAO, PVN, DMB, SDNN, SDANN, SNS, P2Y12R, HRV, IL-1β, NE, BP, RSNA, SBP, DBP, MAP, ELISA

Keywords : Aging, Trimethylamine N-oxide, Sympathetic excitation, Neuroinflammation, P2Y12R


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