La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una de las enfermedades raras de los «histiocitos», un término histórico que describe las células mieloides residentes en los tejidos, que se caracteriza por una mutación somática recurrente en una vía de señalización de las células progenitoras mieloides, la vía de las proteína cinasas activadas por mitógeno (MAPK, mitogen-activated protein kinases), que provoca una diversidad extraordinaria de fenotipos que oscilan desde lesiones cutáneas modestas hasta una enfermedad diseminada muy grave. La supervivencia global de los niños que presentan formas graves multisistémicas con afectación de órganos de riesgo ha mejorado considerablemente en los últimos años. Las mutaciones de las cinasas son una diana para una terapia dirigida de la HCL (y en otras formas de histiocitosis). Se han observado mejorías espectaculares con los inhibidores de BRAF en los adultos y los niños con BRAF^V600E y los inhibidores de MEK en los que presentan otras mutaciones de la vía MAPK. Aunque la resistencia adquirida a estos inhibidores casi no se ha descrito, la inhibición de la vía MAPK no parece ser un tratamiento curativo, pues después de interrumpir dicho tratamiento, casi todos los pacientes recaen. La ausencia de respuesta al tratamiento de primera elección, las recaídas de la enfermedad y las consecuencias permanentes relacionadas con las formas degenerativas siguen siendo retos importantes a los que hacer frente en esta afección insólita en los confines de la disregulación inmunitaria, la inflamación y la neoplasia.