Schizophrenia (SZ) is a multifactorial disorder involving complex interactions between genetic and environmental factors, where immune dysfunction plays a key etiopathogenic role. In order to explore the control of innate immune responses in SZ, we aimed to investigate the potential association between twelve TLR2, TLR4 and TLR9 variants (TLR2: rs4696480T>A, rs3804099T>C, rs3804100T>C; TLR4: rs1927914G>A, rs10759932T>C, rs4986790A>G, rs4986791T>C, rs11536889G>C, rs11536891T>C; TLR9: rs187084A>G, rs352139T>C and rs352140C>T) and SZ susceptibility in a Tunisian population.

This study included 150 patients and 201 healthy controls with no history of psychiatric illness. Genotyping was done using a TaqMan SNP genotyping assay. We also assessed a haplotype analysis for TLR2, TLR4 and TLR9 variants with SZ using Haploview 4.2 Software.

We found that the AA genotype of the TLR2 rs4696480T>A variant was significantly associated with an increased risk of SZ (46% vs. 31%, P=4.7×10⁻³, OR=1.87 and 95% CI [1.18–2.97]). The frequency of the TA genotype was significantly higher in the control group than in SZ patients (27% vs. 43%, P=2.1×10⁻³) and may be associated with protection against SZ (OR=0.49 and 95% CI [0.30–0.80]). Whereas, the TLR9 rs187084-GG genotype was higher in the control group compared to patients (16% vs. 5%, P=1.6×10⁻³⁾ and would present protection against SZ (OR=0.28, CI=[0.10–0.68]). The ACT haplotype of the TLR2 and the ACC haplotype of the TLR9 gene were identified as a risk haplotypes for SZ (P=0.04, OR=9.30, 95% CI=[1.11–77.71]; P=3×10⁻⁴, OR=6.05, 95% CI=[2.29–15.98], respectively).

The results indicate that TLR2 and TLR9 genetic diversity may play a role in genetic vulnerability to SZ. However, including more patients and evaluation of TLR2 and TLR9 expression are recommended.

Décrite depuis plus d’un siècle, la schizophrénie (SZ) reste encore une maladie psychiatrique mal comprise et de mauvais pronostic du fait de sa chronicité et de l’échec thérapeutique. Selon l’organisation mondiale de la santé (OMS), la SZ touche environ 24 millions de personnes, soit une personne sur 300 (0,32 %), dans le monde. Les signes cliniques de la maladie sont variables d’un patient à l’autre et associent le plus souvent un syndrome dissociatif, des symptômes positifs (délires, hallucinations), des symptômes négatifs (émoussement des affects, diminution de la capacité à ressentir du plaisir, repli sur soi) ainsi que des troubles cognitifs. Elle apparaît surtout vers la fin de l’adolescence ou au début de l’âge adulte (entre 20 et 30 ans) et peut durer toute la vie. Cette psychose entraîne un handicap considérable et présente un fardeau socio-économique puisqu’elle est associée à un fort niveau de stigmatisation, de discrimination, d’exclusion sociale et de mortalité prématurée par suicide. L’étiologie de cette maladie reste complexe et multifactorielle présentant des mécanismes étiopathogéniques génétiques, environnementaux et immuno-inflammatoires.

Afin d’explorer l’effet génétique de l’immunité innée dans la susceptibilité à la SZ en Tunisie, nous nous sommes proposé d’analyser l’impact potentiel de douze variants fonctionnels qui touchent les gènes « Toll Like Receptor 2 » (TLR2) (rs4696480T>A, rs3804099T>C et rs3804100 T>C), TLR4 (rs1927914G>A, rs4986790A>G, rs4986791T>C, rs11536889G>C, rs11536891T>C et rs10759932 T>C) et TLR9 (rs187084A>G, rs3502139 T>C et rs3502140C>T), d’évaluer leurs fréquences génotypiques, alléliques et haplotypiques chez les patients atteints de SZ et les comparer avec des témoins sains.

Le génotypage de ces variants a été étudié dans une population de 150 patients atteints de la SZ (110 hommes et 40 femmes) et 201 témoins sains (125 hommes et 76 femmes) en utilisant la technique de discrimination allélique TaqMan. Le diagnostic de la SZ a été réalisé par des psychiatres selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4e édition (DSM-IV). L’âge moyen des malades était de 39 ans avec des extrêmes de 18 et 66 ans. Ont été exclus de l’étude les patients porteurs de pathologies inflammatoires chroniques et auto-immunes connues et les patients qui utilisent des médicaments immunosuppresseurs pouvant influencer le diagnostic. Les témoins étaient sélectionnés en même temps que les patients. Ils ont été choisis indemnes de toutes maladies et non apparentées. Un examen clinique et des bilans biologiques ont été effectués afin d’exclure les personnes présentant des signes d’une pathologie quelconque. Ces témoins ne présentent pas d’antécédents familiaux ou personnels de maladies psychiatriques (Dépression, Troubles bipolaires, Trouble anxieux, SZ…). Les objectifs et la nature de l’étude ont été expliqués à tous les individus recrutés, qui ont donné leurs consentements avant d’être inclus. L’analyse statistique des résultats génotypiques et alléliques a été effectuée à l’aide de logiciels Compare Excel files V 2.1 en utilisant le test χ2. L’analyse des haplotypes a été réalisée à l’aide du logiciel Haploview 4.2.

L’analyse de nos résultats a montré que le génotype AA du polymorphisme TLR2- rs4696480T>A est significativement plus associé au groupe des patients que celui des témoins (47 % vs 32 %, p=4,7 10⁻³) et il augmente le risque de la SZ en Tunisie (OR=1,87, IC 95 %=[1,18-2,97]). Le génotype hétérozygote AT est significativement plus fréquent chez les témoins que chez les patients (43 % vs 27 %, p=2,1 10⁻³) et il présente une protection contre la SZ en Tunisie (OR=0,49, IC 95 %=[0,30–0,80]). Par ailleurs, le variant rs187084A>G du gène TLR9 forme un facteur protecteur contre la SZ en Tunisie (16 % vs 5 %, p=1,6 10⁻³), OR=0,28, IC 95 %=[0,10–0,68]). L’analyse des haplotypes a montré que l’haplotype ACT du gène TLR2 et l’haplotype ACC du gène TLR9 sont plus fréquents chez les patients que chez les témoins et pourraient être associés au risque de la SZ (p=0,04, OR=9,30, IC 95 %=[1,11–77,71]; p=3 10⁻⁴, OR=6,05, 95 % IC=[2,29–15,98], respectivement). Les fréquences alléliques, génotypiques et haplotypiques des variants étudiés du gène TLR4 n’ont montré aucune différence significative entre les témoins et les patients.

Nos résultats indiquent que les variations génétiques des gènes TLR2 et TLR9 pourraient avoir un impact dans l’étiopathogénie de la SZ en Tunisie. Des études fonctionnelles seront souhaitables afin de confirmer nos hypothèses.