Le syndrome amnésique de type hippocampique peut avoir divers mécanismes étiologiques, même si la maladie d'Alzheimer (MA) en est la cause la plus fréquente chez les patients âgés. Après avoir authentifié un syndrome amnésique hippocampique par le bilan neuropsychologique, il convient d'éliminer un éventuel mécanisme non neurodégénératif (mécanisme hypoxique ou vasculaire, médicaments, toxiques dont l'alcoolisme, syndrome d'apnées du sommeil, lésions cérébrales focales, encéphalite auto-immune, amnésie épileptique), dont certains peuvent bénéficier de mesures curatives à mettre en œuvre le plus rapidement possible (encéphalite limbique, amnésie épileptique). Si l'on s'oriente vers une pathologie neurodégénérative, la ponction lombaire avec dosage des biomarqueurs protéiques dans le liquide cérébrospinal permet de poser un diagnostic clinicobiologique de MA. En cas de négativité des biomarqueurs de MA, les diagnostics différentiels à discuter sont une sclérose hippocampique, une limbic-predominant age-related TDP-43 (transactive response DNA binding protein of 43 kDa) encephalopathy, une primary age-related tauopathy, une maladie à grains argyrophiles ou une maladie à corps de Lewy (MCL). La tomographie par émission de positons (TEP) au fluorodésoxyglucose peut contribuer au diagnostic étiologique, surtout si l'interprétation des biomarqueurs du LCS reste ambiguë, de même que le dat-scan ou la TEP à la fluorodopa en cas de suspicion de synucléinopathie. L'imagerie par TEP amyloïde au Vizamyl® (flutémétamol -¹⁸F) est reconnue comme outil diagnostique par la Haute Autorité de santé depuis juillet 2022 dans des situations précises et limitées. Le diagnostic in vivo des pathologies neurodégénératives non Alzheimer est cependant compliqué par l'absence de biomarqueurs spécifiques. Le diagnostic étiologique d'une amnésie progressive nécessite donc une approche spécifique pour permettre une prise en charge thérapeutique personnalisée prenant en compte l'hétérogénéité des pathologies neurodégénératives cognitives.