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RNA is a pro-apoptotic target of cisplatin in cancer cell lines and C. elegans - 22/03/24

Doi : 10.1016/j.biopha.2024.116450 
Fabian Rose a, 1, Beate Köberle b, 1, Sebastian Honnen c, Cindy Bay a, Jürgen Burhenne a, Johanna Weiss a, Walter E. Haefeli a, Dirk Theile a,
a University of Heidelberg, Medical Faculty of Heidelberg, Department of Clinical Pharmacology and Pharmacoepidemiology, Heidelberg University Hospital, Im Neuenheimer Feld 410, Heidelberg 69120, Germany 
b Department of Food Chemistry and Toxicology, Karlsruhe Institute of Technology, Adenauerring 20A, Karlsruhe 76131, Germany 
c Institute of Toxicology, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf 40225, Germany 

Corresponding author at: Department of Clinical Pharmacology and Pharmacoepidemiology, Medical Faculty Heidelberg, Heidelberg University Hospital, Im Neuenheimer Feld 410, Heidelberg 69120, Germany.Department of Clinical Pharmacology and Pharmacoepidemiology, Medical Faculty Heidelberg, Heidelberg University HospitalIm Neuenheimer Feld 410Heidelberg69120Germany

Abstract

Cisplatin not only targets DNA but also RNA. However, it is largely unknown whether platinated RNA (Pt-RNA) causes apoptosis and thus contributes to the cytotoxic effects of cisplatin. Consequently, cellular RNA was isolated from HepG2 and LS180 cells, exposed to cisplatin, and the resulting Pt-RNA (20 ng Pt/µg RNA) was transfected into these cancer cell lines or used to treat an apoptosis reporter Caenorhabditis elegans (C. elegans) strain (MD701, expressing CED-1::GFP). Cellular and molecular effects of Pt-RNA were evaluated by luminogenic caspase 3/7 assays, PCR array analysis, and fluorescence microscopy-based quantification of apoptosis in C. elegans gonads. Assuming RNA cross-linking (pseudo double-stranded RNA), the contribution of the Toll-like receptor 3 (TLR3, a sensor of double-stranded RNA) to apoptosis induction in cancer cell lines was investigated by pharmacological TLR3 inhibition and overexpression. In contrast to controls, Pt-RNA significantly enhanced apoptosis in C. elegans (2-fold) and in the cancer cell lines (2-fold to 4-fold). TLR3 overexpression significantly enhanced the pro-apoptotic effects of Pt-RNA in HepG2 cells. TLR3 inhibition reduced the pro-apoptotic effects of Pt-RNA and cisplatin, but not of paclitaxel (off-target control). Gene expression analysis showed that Pt-RNA (but not RNA) significantly enhanced the mRNA levels of nuclear factor kappa B subunit 2 and interleukin-8 in HepG2 cells, suggesting that Pt-RNA is a damage-associated molecular pattern that additionally causes pro-inflammatory responses. Together, this data suggests that not only DNA but also cellular RNA is a functionally relevant target of cisplatin, leading to pro-apoptotic and immunogenic effects.

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Graphical Abstract




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Highlights

Isolated cellular RNA was platinated with cisplatin (20 ng Pt/µg RNA).
Platinated RNA causes apoptosis in cancer cell lines and C. elegans.
The toll-like receptor 3 partly mediates this apoptosis induction.
Platinated RNA enhances pro-inflammatory gene signatures.

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Abbreviations : C. elegans, DDTC, DsRNA, GFP, PolyI:C, Pt-RNA, TLR3

Keywords : Cisplatin, RNA platination, Apoptosis, Cancer cell lines, Caenorhabditis elegans, Toll-like receptor 3


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Vol 173

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