L'effet antitumoral des molécules dites « bioréduitesne se produit que si ces molécules sont réduites en condition d'hypoxie, entraînant la production de métabolites cytotoxiques. Des données récentes ont démontré que cette cytotoxicité pouvait être augmentée par une association aux radiations ionisantes ou à des molécules de chimiothérapie (cisplatine). Des paramètres comme la pression partielle en oxygène et la chronologie d'administration jouent un rôle important dans l'efficacité biologique de telles associations. L'objectif de ce travail était de définir la dépendance, vis-àvis de la pression partielle en oxygène, de la cytotoxicité observée après association tirapazamine, cisplatine et radiations ionisantes. L'étude a porté sur deux lignées tumorales humaines : l'une sensible à la tirapazamine, Na11+, un mélanome pigmenté avec un fort contingent de cellules hypoxiques, l'autre (HRT18) un adénocarcinome colique moins sensible à la tirapazamine. Des échanges gazeux (precise gas exchanges) ont permis d'obtenir quatre PO₂ différentes : air (20,9 % d'O₂), 10, 2 et 0,2 % d'O₂. Les cellules étaient incubées avec la tirapazamine et/ou le cisplatine pendant une heure à 37 °C, puis irradiées et mises en culture (méthode des colonies). Pour la lignée Na11+, la survie cellulaire après irradiation était comparable dans l'air et à 10 % d'oxygène avec les deux molécules données individuellement ou associées. À 2 et à 0,2 % d'oxygène, la mortalité cellulaire était largement augmentée par la tirapazamine mais n'était pas modifiée par l'addition de cisplatine. Pour HRT18, la survie cellulaire n'était pas modifiée avec l'association cisplatine-irradiation par rapport à l'irradiation seule, quelle que soit la PO₂. Pour des faibles PO₂ (2 et 0,2 %), la cytotoxicité observée avec la tirapazamine était diminuée de façon non significative en cas d'association au cisplatine. En conclusion, l'association du cisplatine à la tirapazamine ne modifie pas la cytotoxicité observée avec la tirapazamine seule. Ceci démontre qu'en cas d'association radiations ionisantes-tirapazamine, l'importance de l'effet biologique observé est dépendante de la PO₂ et de la sensibilité de la lignée cellulaire aux molécules utilisées. Cette constatation a d'importantes implications potentielles vis-à-vis des stratégies thérapeutiques fondées sur des chimioradiothérapies.

Recent data have shown that the in vitro and in vivo cytotoxicity of bioreductive drugs could be significantly increased by combination with ionising radiation or chemotherapy. Various parameters such as oxygen tension and timing of administration of the drugs could play a crucial role in the efficacy of combined treatment modalities. The aim of this study was to define the oxygen dependency of cell survival after in vitro irradiation and incubation with tirapazamine, a bioreductive drug, and cisplatin given alone or simultaneously. Two human cell lines were studied: one cell line sensitive to tirapazamine, Na11+, a pigmented melanoma with a high percentage of hypoxic cells, and a less sensitive cell line to tirapazamine, HRT18, a rectal adenocarcinoma. Gas changes were made to study cell survival at four different oxygen concentrations (pO₂): air (20.9% O₂), 10.2 and 0.2% O₂. Cells were incubated with tirapazamine and cisplatin alone or combined for one hour at 37 ° C, then irradiated and cultured. For Na11+, cell survival after irradiation was comparable in air and at 10% oxygen with the two drugs given alone or combined. At 2 and 0.2% oxygen, cell killing was largely increased by tirapazamine and was not modified by the addition of cisplatin. For HRT18, cell survival was not modified when cisplatin was added to radiation, whatever the oxygen partial pressure. At low pO₂ (2 and 0.2%) the cytotoxic effect of tirapazamine was not significantly decreased by the addition of cisplatin. When cytotoxic and bioreductive drugs are combined to radiation, the magnitude of the observed effect is highly dependent on the partial oxygen pressure and on the sensitivity of the cell line to the individual drugs. This has very important implications for clinical strategies based on combined chemo-radiotherapy.