Identifiée par Fuller Albright en 1942, la pseudohypoparathyroïdie constitue le premier état décrit de résistance tissulaire à une hormone. Les patients révélaient un curieux phénotype : petite taille, surcharge pondérale, brachymétacarpie et -tarsie, ossifications sous-cutanées, retard mental. Les valeurs basses de la calcémie étaient rebelles à l’administration d’extraits parathyroïdiens. Lors de l’intervention chirurgicale ou de l’autopsie, les parathyroïdes étaient présentes et mêmes hypertrophiques. L’affection a pu être rapportée non pas à une anomalie du récepteur de la parathormone (PTH), mais à un défaut des protéines Gs liant le récepteur à l’unité effectrice productrice de l’AMPc. Une mutation perte de fonction du gène GNAS codant Gs est responsable de la maladie, transmise selon un mode autosomique dominant. L’expression diffère selon que l’affection est transmise par le père ou la mère (mécanisme de l’empreinte parentale). L’ubiquité des protéines de liaison a permis de comprendre pourquoi la résistance n’est pas réservée à la réceptivité notamment rénale de la PTH, suscitant hypocalcémie, hyperphosphatémie, défaut d’activation du 25-hydroxycholécalciférol. À des degrés divers, la résistance entrave l’action de la PTHrP (durant la vie embryonnaire), de la TSH (et de la TRH), des gonadotrophines, de l’hormone de croissance et de la GH-RH, de la leptine, de la calcitonine… ; elle explique aussi les altérations constatées de la mélanogenèse, des sensorialités olfactive, auditive… Différents phénotypes de la maladie (dont les tableaux de pseudo-pseudohypoparathyroïdie sans ostéodystrophie d’Albright, pseudo-hypohyperparathyroïdie avec atteinte osseuse analogue à celle de l’hyperparathyroïdie primaire) ont été rapportés qu’expliquent des sites différents d’inactivation des messages hormonaux.

Identified by Fuller Albright in 1942, pseudohypoparathyroidism is the first described condition of tissue resistance to a hormone. The patients revealed a curious phenotype: short stature, overweight, brachymetacarpia and brachymetatatarsia, subcutaneous ossifications, mental retardation. The low values of serum calcium were resistant to the administration of parathyroid extracts. At surgery or autopsy, the parathyroid glands were present and even hypertrophic. The condition could be related not to an abnormal parathormone receptor (PTH), but to a defect of the Gs proteins linking the receptor to the effector unit producing cAMP. A loss-of-function mutation of the GNAS gene encoding Gs explains the disease with a different expression depending on whether the condition is transmitted by the father or the mother (parental imprinting mechanism). The ubiquity of binding proteins explains why resistance is not reserved for the receptivity of PTH, particularly in the kidney, causing hypocalcemia, hyperphosphatemia and lack of activation of 25-hydroxycholecalciferol. Resistance also hinders, to varying degrees, action of PTHrP (in the embryo), TSH (and TRH), gonadotropins, growth hormone and GH-RH, leptin, calcitonin… It also explains the alterations observed in melanogenesis, olfactory, gustative, visual, and auditory sensoriality. Different phenotypes have been reported, including pseudo-pseudohypoparathyroidism without Albright's osteodystrophy and pseudo-hypohyperparathyroidism with bone involvement similar to primary hyperparathyroidism.