La spondyloarthrite est un rhumatisme inflammatoire caractérisée notamment par une atteinte du rachis et des articulations sacro-iliaques (SI). Les formes sévères de cette pathologie se définissent par l’apparition de phénomène d’ossification exubérante pouvant aboutir à une ankylose complète du rachis et des SI définissant la spondylarthrite ankylosante (SA). Les mécanismes physiopathologiques de ces ossifications sont incomplètement élucidés. L’objectif de cette étude est de progresser sur la physiopathologie de l’ossification dans la SA.

À partir d’une famille présentant une forme familiale de SA, nous avons identifié une mutation du gène EXTL3, impliqué dans la synthèse des héparanes sulfates (HS). Nous avons construit un modèle murin porteur de la mutation, et avons réalisé des analyses phénotypiques de ce modèle par microCT et coupes histologiques. Les modifications cellulaires et moléculaires induites par cette mutation et associés aux phénotypes observés, ont été explorées par des cultures primaires ostéoblastiques et chondrocytaires à tous les stades de différenciation avec des analyses transcriptomique et protéique.

L’analyse phénotypique a porté sur des souris hétérozygotes pour la mutation Extl3mut/+ âgées de 6 et 12 mois en comparaison à des souris sauvages Extl3+/+ aux mêmes âges. Au 2 temps d’évaluation, nous avons pu observer 2 phénotypes distincts aux articulations SI et au rachis chez nos souris Extl3mut/+ : des lésions ostéoarticulaires et une altération de l’os trabéculaire. Les lésions ostéoarticulaires, caractérisées notamment par des érosions de la corticale sacrée, ont été confirmées en microCT par la réalisation d’un scoring en double insu chez les souris Extl3mut/+ âgées de 6 mois. Au plan histologique, nous avons pu aussi observer la formation d’îlots au sein de la corticale correspondant à des inclusions de tissu ostéoïde non minéralisé. Ces lésions sont associées à une désorganisation de la structure cartilagineuse collagènique et des colonnes chondrocytaires, avec un épaississement du cartilage sacré. L’altération de l’os trabéculaire se caractérise par une altération de tous les paramètres osseux trabéculaires à 6 et 12 mois. Ce phénotype est associé à une accumulation de tissu ostéoïde non minéralisé dans les régions péri-trabéculaire et sous chondrale, sans modification du volume osseux total définissant un phénotype ostéomalacique. Une accumulation d’HS est documentée dans ces deux régions. Les cultures chondrocytaires ont montré une nette accélération de la différenciation vers le stade hypertrophique, associée à une activation de la voie Wnt. Les cultures ostéoblastiques ont révélé un retard de différenciation et une diminution des capacités de minéralisation.

Cette étude nous a permis d’identifier un variant rare du gène EXTL3 à partir d’une famille avec agrégation familiale de SA. L’étude du modèle murin porteur de la mutation conduit à des lésions articulaires et osseuses évoquant des anomalies de l’ossification endochondrale. Une étude d’association génétique est en cours dans la cohorte Bamboo Spine afin de rechercher une agrégation de variants rares d’EXTL3 dans cette population de SpA sévère. Ainsi, des anomalies de la voie de synthèse des héparanes sulfates, déjà impliquées dans la maladie des exostoses multiples, pourraient également être impliquées dans la physiopathologie des phénomènes d’ossification de la SA.