La goutte est due aux dépôts de cristaux d’urate monosodique (UMS) qui se produisent après une élévation chronique de l’uricémie au-delà de 360μmol/L. Les dépôts de cristaux restent le plus souvent silencieux mais sont responsables de crises inflammatoires récidivantes. De nombreux facteurs endogènes et exogènes favorisent le déclenchement des crises mais le mécanisme exact n’est pas bien compris. L’inflammation microcristalline dépend de l’interleukine (IL)-1β et d’autres médiateurs qui peuvent contribuer à l’élévation du risque d’événement cardiovasculaire. Les objectifs de cette étude étaient de décrire l’évolution des marqueurs inflammatoires au cours des différentes phases de la goutte et d’identifier les médiateurs de la crise de goutte.

Les profiles protéomiques ont été analysés dans les plasmas de la cohorte prospective GOUTROS avec des prélèvements à différent temps de la maladie: en période de crise, intercritique et après obtention d’une uricémie cible (T2T) sous traitement hypouricémiant. L’analyse a été réalisée avec la technologie de ligature de proximité ou proximity extension assay (PEA) développée par Olink et en utilisant leur panel inflammatoire de 92 protéines. Les résultats ont été confirmés sur une cohorte indépendante, puis dans des modèles cellulaires et in vivo.

Soixante et onze patients de la cohorte GOUTROS avaient des prélèvements prospectifs (36 avec 3 temps (T crise, intercritique et T2T) et 71 avec 2 temps (crise et intercritique)). 92,1 % étaient des hommes, âge moyen de 57,8 ans, durée d’évolution de la goutte de 5,1 ans, tophus présent chez 14,1 %. 21 médiateurs inflammatoires avaient des concentrations différentes entre les 3 phases de la maladie : 16 avaient des concentrations plus élevées pendant la crise par rapport aux phases intercritiques et T2T alors que 5 avaient des concentrations plus basses. Parmi les 21 protéines identifiées, 4 ont été confirmées sur une cohorte indépendante: CSF-1, VEGFA, IL-6 et TNFSF14. IL-6 et TNFSF14 (tumor necrosis factor superfamily 14) avaient les concentrations plasmatiques les plus élevées pendant la période de crise. Leurs concentrations plasmatiques étaient fortement corrélées aux autres protéines identifiées et au taux plasmatique de la CRP. Le taux plasmatique de l’IL-6 était corrélé à la présence de tophus. In vitro, le TNFSF14 recombinant augmentait la production de cytokines inflammatoires (IL-1β, IL-6 et TNF-α) par les cellules mononucléées circulant (PBMC) stimulées par du LPS et des cristaux d’UMS. Inversement, un anticorps bloquant anti-TNFSF14 diminuait la production de ces cytokines. La concentration du TNFSF14 des liquides articulaires prélevés au cours d’une crise de goutte ou de chondrocalcinose était plus élevée que celle des liquides articulaires arthrosiques. In vivo, dans le modèle murin, l’expression protéique du TNFSF14 était plus intense dans les membranes des poches à air prélevées après une stimulation microcristalline (UMS ou pyrophosphate de calcium) que celle des membranes des poches à air stimulées par une solution saline. Enfin, dans une troisième cohorte indépendante, les PBMC isolés des patients portants des variants nucléotidiques (SNP) du TNFSF14 avaient une réponse inflammatoire modifiée après une stimulation par LPS et cristaux d’UMS. Le SNP rs344559 était associé à une production plus faible d’IL-1β alors que le SNP rs2101765 à une production plus élevée d’IL-1β et d’IL-6.

Le TNFSF14 apparaît comme un acteur majeur de l’inflammation microcristalline et pourrait être utilisé comme cible thérapeutique.