Variants exoniques rares et délétères au sein des gènes associés aux téloméropathies et risque de pneumopathies interstitielles diffuses associées à la polyarthrite rhumatoïde - 30/11/23
, L. Kawano 2, S. Gazal 3, G. Mcdermott 4, K. Hayashi 4, J. Cui 4, M.P. Debray 5, L. Wemeau-Stervinou 6, S. Marchand-Adam 7, C. Richez 8, H. Nunes 9, J. Avouac 10, N. Saidenberg-Kermanac’h 11, C. Kannengiesser 12, R. Borie 13, B. Crestani 14, T. Doyle 15, S. Raychaudhuri 4, J. Sparks 4, P. Dieudé 16Résumé |
Introduction |
La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) associée à la polyarthrite rhumatoïde (PR) et la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) partagent des facteurs de risque génétiques communs tels que MUC5B rs35705950. Le rôle exacte des gènes associés aux téloméropathies (telomere related genes, TRG) dans la PR-PID est inconnu. Notre objectif était de tester l’association entre PR-PID et la présence de variants exoniques rares et délétères.
Patients et méthodes |
Dans cette étude cas-témoins génétique composée d’une étape de découverte (France) et de réplication (US), nous avons inclus des patients PR-PID (cas) et PR sans PID (témoins) disposant de données de séquençage d’exome. La présence ou l’absence de PID, ainsi que l’aspect scanographique étaient déterminés par TDM thoracique. Les variants exoniques de 14 TRG précédemment associés à des formes familiales de fibrose pulmonaires (TERT, TERC, PARN, RTEL1, CTC1, TINF2, ACD, POT1, NAF1, ZCCHC8, NHP2, NOP10, WRAP53, et DKC1) étaient filtrés selon leur fréquence (< 0.01 dans gnomAD) et leur caractère délétère prédits par plusieurs scores fonctionnels (SIFT, POLYPHEN-2 et CADD score). La proportion de porteurs de variants rares et délétères était comparée entre les cas et les témoins à l’aide d’un Burden test classique ajusté sur le sexe, l’âge, l’âge de début de la PR, la durée de la PR, le génotype MUC5B rs35705950 et les résultats d’une analyse en composante principale.
Résultats |
L’étape de découverte était constituée de 388 patients, 157 cas (40,5 %), 237 femmes (70,4 %) âge moyen 60,1 ans. Un excès de variants exoniques rares et délétères était observé chez les cas (13/157, 8,3 %) comparativement aux témoins (8/231, 3,5 %), OR 2,83, IC 95 % 0,96-8,58 ; p=0,06. Une association significative était observée seulement en cas de pneumopathies interstitielles communes (PIC), OR 4,66, IC 95 % 1,27-16,86 ; p=0,02. L’étape de réplication a inclus 390 patients, 85 cas (21,8 %), 290 femmes (74,4 %), âge moyen 61,4 ans. Une tendance similaire était observée avec des variants rares et délétères identifies chez 9/85 (10,5 %) contre 19/305 (6,2 %) des témoins, OR 1,83, IC 95 % 0,72–4,33 ; p=0,18. De même, cet excès était plus prononce chez les patients PR-PIC : 13,8 %, OR 2,26, IC 95 % 0,48–8,53 ; p=0,26. La méta-analyse identifiait une contribution significative des variants exoniques rares et délétères des TRG à la PR-PID (OR 2,16, IC 95 % 1,09–4,26 ; p=0,03), et plus spécifiquement au risque de PR-PID (OR 3,28, IC 95 % 1,30–8,27 ; p=0,01) sans association significative pour la PR-nonPIC (OR 1,77, IC 95 % 0,79–3,96 ; p=0,16).
Conclusion |
Les variants exoniques rares et délétères des TRG contribuent au risque de PR-PID, et plus spécifiquement à celui des PR-PIC.
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Vol 90 - N° S1
P. A143 - décembre 2023 Retour au numéro
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