Malgré un bilan étiologique exhaustif, près de la moitié des syndromes hyperéosinophiliques (SHE) sont idiopathiques. Au quotidien, les gènes de la voie JAK/STAT ne sont pas inclus dans la plupart des panels de séquençage de nouvelle génération (NGS) utilisés pour le bilan étiologique d’une hyperéosinophilie (HE)/SHE inexpliquée.

Un panel NGS personnalisé de 149 gènes comprenant les sous-unités alpha des récepteurs de l’Interleukine (IL)3/IL5/GM-CSF, des récepteurs à activité tyrosine kinase (PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, ABL1, FLT3, KIT), les protéines intracellulaires des voies JAK-STAT (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, STAT1, STAT3, STAT5A, STAT5B), RAS-MAPK (NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, MAP2K1) et leurs gènes régulateurs (SH2B3, PTPN11, NF1, CBL) a été réalisé chez 64 patients adultes consécutifs adressés pour le bilan étiologique d’une HE ou d’un SHE inexpliqué (groupe expérimental). Ceux-ci présentaient au moins une caractéristique clinique laissant présager d’une origine clonale (myéloïde) de l’HE (ex : la présence d’une splénomégalie, d’une autre anomalie inexpliquée de la numération formule sanguine, d’une augmentation des taux sériques de tryptase et/ou de vitamine B12, ou le caractère corticoréfractaire de l’HE) mais n’avaient pas de réarrangement de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1 mis en évidence par PCR et/ou FISH. Les prélèvements d’autres patients atteints de SHE lymphoïdes (n=7), de SHE idiopathiques (n=26) et d’HE de signification indéterminée (n=11) ont été utilisés comme groupe contrôle.

En utilisant une fréquence allélique seuil de 3 %, au moins une mutation était retrouvée chez 51/65 (78 %) patients du groupe expérimental contre 7/44 (20 %) des patients du groupe contrôle (p<0,001). Les mutations retrouvées dans le groupe témoin concernaient des gènes connus pour être impliqués dans l’hématopoïèse clonale liée à l’âge (ex : DNMT3A, TET2), avec dans la plupart des cas une fréquence allélique inférieure à 10 %. A contrario, les 35 (55 %) patients présentant au moins une mutation de la voie JAK/STAT appartenait au groupe expérimental. La mutation KIT D816V (n=2) et les mutations de la voie RAS/MAPK (n=3) étaient rares, tandis qu’aucune mutation concernant les récepteurs à activité tyrosine kinase ou les sous-unités alpha des récepteurs des éosinophilopoïétines n’étaient mise en évidence. Dix-huit patients présentaient des mutations de STAT5B, dont 13 (72 %) avec le hotspot mutationnel N642H. Ils présentaient le plus souvent un phénotype d’anémie sidéroblastique (en cas co-mutation de SF3B1 associée) ou de leucémie myélomonocytaire chronique avec HE (en cas de multiples co-mutations). Deux patients présentaient des mutations de JAK2 Ex13InDel, dont un présentait l’association une polyglobulie, comme récemment rapporté. De nouvelles anomalies moléculaires ont également été mises en évidence. Huit patients présentaient des mutations de JAK1, dont un avec une mutation concomitante de STAT5B. Trois patients présentant la même mutation de STAT5A et une co-mutation de BCOR présentaient une polyglobulie répondant au traitement par inhibiteurs de JAK. Ces mutations nouvellement rapportées n’étaient pas été signalées dans la base de données publique (GnomAD) et n’étaient pas retrouvées dans une deuxième cohorte de 613 patients présentant un syndrome myélodysplasique ou un syndrome myéloprolifératif et explorés par le même panel NGS. Aucun des 22 patients présentant une mutation de la voie JAK/STAT traités par corticoïdes n’a répondu au traitement. A contrario, 17/18 (94 %) patients du groupe expérimental (dont 12 présentaient des mutations JAK-STAT) traités par ruxolitinib et avec plus de 3 mois de suivi ont répondu au traitement (réponse hématologique complète, n=12 : réponse hématologique partielle, n=5).

Ces données soulignent l’intérêt du panel NGS « éosinophiles » chez des patients sélectionnés dont les caractéristiques cliniques et/ou biologiques laissent présager d’une origine clonale (myéloïde) de l’HE. Les inhibiteurs de JAK représentent un traitement prometteur dans ce contexte.