La MSI, principalement induite par la mutation D816V du gène KIT, est le sous-type de mastocytose systémique le plus fréquent et peut causer des symptômes invalidants. L’étude PIONEER (NCT03731260) a évalué la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’avapritinib, un inhibiteur sélectif expérimental de KIT D816V, versus placebo, chez les patients qui poursuivaient dans les deux bras leurs traitements symptomatiques (BSC).

Les patients atteints de MSI modérée à sévère (score total des symptômes [TSS]≥28) ont été randomisés en 2:1 pour recevoir une dose quotidienne de 25mg d’avapritinib (n=141) ou un placebo (n=71), dans les deux cas avec les BSC. Le critère d’évaluation principal était la variation moyenne du TSS (valeur : 0 à 110), sur la base de la moyenne de la gravité rapportée par le/la patient(e) à partir de 11 symptômes de MSI (0=aucune gravité ; 10=la pire gravité imaginable) sur 14 jours. Les principaux critères d’évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une réduction≥30 % et≥50 % du TSS, une réduction≥50 % de la tryptase sérique, une réduction≥50 % des agrégats de mastocytes de la moelle osseuse et de la fréquence allélique du variant D816V du gène KIT dans le sang, ainsi que la sécurité d’emploi. Les valeurs de p unilatérales sont rapportées pour les critères d’évaluation à la semaine 24.

Le critère d’évaluation principal et les principaux critères d’évaluation secondaires ont été atteints. Les taux d’achèvement de l’étude étaient de 96 % (136/141) avec l’avapritinib et de 93 % (66/71) avec le placebo. Les patients sous avapritinib ont présenté une amélioration significativement plus importante du TSS à 24 semaines versus placebo (−15,6 vs −9,2; p=0,003), et étaient plus susceptibles d’obtenir des réductions de 30 % (p=0,009) et 50 % (p=0,005) des symptômes mesurés par le TSS. Un nombre significativement plus élevé de patients sous avapritinib a obtenu des réductions≥50 % de la tryptase sérique (54 % [76/141] vs 0% [0/71] ; p<0,0001), des agrégats de mastocytes de la moelle osseuse (53 % [56/106] vs 23 % [13/57]; p<0,0001) et de la fréquence allélique du variant D816V du gène KIT (68 % [80/118] vs 6 % [4/63] ; p<0,0001). Dans l’ensemble, les effets indésirables (EI) étaient similaires, et les EI graves étaient plus faibles avec l’avapritinib qu’avec le placebo.

L’avapritinib a significativement amélioré les symptômes de MSI et la charge mastocytaire versus placebo, suggérant une modification de la maladie, et a été bien toléré avec un profil de sécurité d’emploi similaire à celui du placebo.