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Targeting mGluR group III for the treatment of neurodegenerative diseases - 11/11/23

Doi : 10.1016/j.biopha.2023.115733 
Nadia Rabeh a, b, 1, Baraa Hajjar a, 1, Jude O. Maraka a, 1, Ashwin F. Sammanasunathan a, Mohammed Khan a, Saif M.I. Alkhaaldi a, Samy Mansour a, Rashed T. Almheiri a, Hamdan Hamdan a, c, 2, Khaled S. Abd-Elrahman b, d, e, , 2
a Department of Physiology and Immunology, College of Medicine and Health Sciences, Khalifa University, Abu Dhabi 127788, United Arab Emirates 
b Department of Anesthesiology, Pharmacology and Therapeutics, and Djavad Mowafaghian Center for Brain Health, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia V6T 1Z3, Canada 
c Healthcare Engineering Innovation Center (HEIC), Khalifa University of Science and Technology, Abu Dhabi 127788, United Arab Emirates 
d Department of Pharmacology and Therapeutics, College of Medicine and Health Science, Khalifa University, Abu Dhabi 127788, United Arab Emirates 
e Department of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy, Alexandria University, Alexandria 21521, Egypt 

Correspondence to: Department of Anesthesiology, Pharmacology and Therapeutics, Faculty of Medicine, University of British Columbia, 2176 Health Sciences Mall, Vancouver, British Columbia V6T 1Z3, Canada.Department of Anesthesiology, Pharmacology and Therapeutics, Faculty of Medicine, University of British Columbia2176 Health Sciences MallVancouverBritish ColumbiaV6T 1Z3Canada

Abstract

Glutamate, an excitatory neurotransmitter, is essential for neuronal function, and it acts on ionotropic or metabotropic glutamate receptors (mGluRs). A disturbance in glutamatergic signaling is a hallmark of many neurodegenerative diseases. Developing disease-modifying treatments for neurodegenerative diseases targeting glutamate receptors is a promising avenue. The understudied group III mGluR 4, 6–8 are commonly found in the presynaptic membrane, and their activation inhibits glutamate release. Thus, targeted mGluRs therapies could aid in treating neurodegenerative diseases. This review describes group III mGluRs and their pharmacological ligands in the context of amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson’s, Alzheimer’s, and Huntington's diseases. Attempts to evaluate the efficacy of these drugs in clinical trials are also discussed. Despite a growing list of group III mGluR-specific pharmacological ligands, research on the use of these drugs in neurodegenerative diseases is limited, except for Parkinson’s disease. Future efforts should focus on delineating the contribution of group III mGluR to neurodegeneration and developing novel ligands with superior efficacy and a favorable side effect profile for the treatment of neurodegenerative diseases.

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Graphical Abstract




ga1

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Highlights

Group III mGluRs activation modulates glutamate release in neurodegeneration.
Many ligands have been synthesized with various potency and efficacy.
Ligands are either specific or non-specific to a group III mGluR subtype.
Group III mGluR ligands have been extensively studied for Parkinson’s disease.

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Abbreviations : AC, AD, , ALS, ADHD, BBB, CNS, CSF, CA, cAMP, CRD, CYP450s, Elfn1, GPCRs, GIRK, GABA, HD, Htt, HTS, iNOS, iGluR, MHC II, mGluR, MEK, MAPK/ERK, NMDA, NAMs, NFTs, PVN, PD, PI3K/Akt, PAMs, PET, ROS, TNF-α, US FDA, VFD, VGCC, WT

Keywords : Glutamate, MGluR, GPCR, Neurodegeneration, Motor function, Cognitive function


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Vol 168

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