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Finerenone protects against progression of kidney and cardiovascular damage in a model of type 1 diabetes through modulation of proinflammatory and osteogenic factors - 11/11/23

Doi : 10.1016/j.biopha.2023.115661 
M. Sanz-Gómez a, 1, F.J. Manzano-Lista a, 1, E. Vega-Martín a, D. González-Moreno b, M. Alcalá c, M. Gil-Ortega b, B. Somoza b, C. Pizzamiglio a, L.M. Ruilope d, I. Aránguez a, P. Kolkhof e, R. Kreutz f, , M.S. Fernández-Alfonso a,
a Instituto Pluridisciplinar and Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid, Spain 
b Departamento de Ciencias Farmacéuticas y de la Salud, Facultad de Farmacia, Universidad CEU-San Pablo, CEU Universities, 28925 Madrid, Spain 
c Departamento de Química y Bioquímica, Facultad de Farmacia, Universidad CEU-San Pablo, CEU Universities, 28925 Madrid, Spain 
d Unidad de Hipertensión, Instituto de Investigación Imas12, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain 
e Cardiovascular Precision Medicines, Research & Early Development, Pharmaceuticals, Bayer AG, Wuppertal, Germany 
f Charité - Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health, Department of Clinical Pharmacology and Toxicology, Germany 

Correspondence to: Department of Clinical Pharmacology and Toxicology Charité, Universitätsmedizin Berlin, 10117 Berlin, Germany.Department of Clinical Pharmacology and Toxicology Charité, Universitätsmedizin BerlinBerlin10117Germany⁎⁎Correspondence to: Instituto Pluridisciplinar, Paseo de Juan XXIII, 1, 28040 Madrid, Spain.Instituto PluridisciplinarPaseo de Juan XXIII, 1Madrid28040Spain

Abstract

The non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) finerenone (FIN) improves kidney and cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease (CKD) in type 2 diabetes (T2D). We explored the effect of FIN in a novel model of type 1 diabetic Munich Wistar Frömter (MWF) rat (D) induced by injection of streptozotocin (15 mg/kg) and additional exposure to a high-fat/high-sucrose diet. Oral treatment with FIN (10 mg/kg/day in rat chow) in diabetic animals (D-FIN) was compared to a group of D rats receiving no treatment and a group of non-diabetic untreated MWF rats (C) (n = 7–10 animals per group). After 6 weeks, D and D-FIN exhibited significantly elevated blood glucose levels (271.7 ± 67.1 mg/dl and 266.3 ± 46.8 mg/dl) as compared to C (110.3 ± 4.4 mg/dl; p < 0.05). D showed a 10-fold increase of kidney damage markers Kim-1 and Ngal which was significantly suppressed in D-FIN. Blood pressure, pulse wave velocity (PWV) and arterial collagen deposition were lower in D-FIN, associated to an improvement in endothelial function due to a reduction in pro-contractile prostaglandins, as well as reactive oxygen species (ROS) and inflammatory cytokines (IL-1, IL-6, TNFα and TGFβ) in perivascular and perirenal adipose tissue (PVAT and PRAT, respectively). In addition, FIN restored the imbalance observed in CKD between the procalcifying BMP-2 and the nephroprotective BMP-7 in plasma, kidney, PVAT, and PRAT. Our data show that treatment with FIN improves kidney and vascular damage in a new rat model of DKD with T1D associated with a reduction in inflammation, fibrosis and osteogenic factors independently from changes in glucose homeostasis.

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Graphical Abstract




ga1

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Highlights

FIN has a protective effect on kidney and cardiovascular damage progression in a new model of T1DM in established CKD.
FIN reduces kidney damage markers, blood pressure, vascular prostanoids, ROS and collagen content, PWV and heart weight.
FIN prevents diabetes-induced upregulation of proinflammatory, profibrotic, and osteogenic factors in PVAT and PRAT.
FIN restores the imbalance between procalcifying BMP-2 and nephroprotective BMP-7 in plasma, kidney, PVAT, and PRAT.
All beneficial effects of FIN are observed despite no change in glycaemia or other characteristic symptoms of diabetes.
These results support further studies exploring the therapeutic potential of FIN on kidney and vascular damage in T1DM.

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Abbreviations : Ach, AT, BMP, BLGLAP, CKD, Col1A1, CVD, DKD, ECM, FIN, H2O2, IL, kim-1, L-NAME, MRA, MWF, NA, Ngal, NO, NOXi, O2-., PSS, PWV, ROS, Runx2, SBP, TGF β, TNFα

Keywords : Chronic kidney disease, Type 1 diabetes, Streptozotocin, Finerenone, Bone morphogenetic proteins, Perivascular adipose tissue, Perirenal adipose tissue, Vascular disease


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