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Therapeutic targeting of vimentin by ALD-R491 impacts multiple pathogenic processes to attenuate acute and chronic colitis in mice - 11/11/23

Doi : 10.1016/j.biopha.2023.115648 
Jianping Wu a, b, 1, Xueting Wu a, 1, Cheng Cheng c, 1, Lu Liu b, Le Xu a, Zijing Xu a, Shuaishuai Wang a, Deebie Symmes d, Lian Mo d, Ruihuan Chen d, e, , Junfeng Zhang a,
a School of Medicine & Holistic Integrative Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China 
b Laboratory Animal Center, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China 
c School of Health Preservation and Rehabilitation, Nanjing University of Chinese Medicine, China 
d Aluda Pharmaceuticals, Inc., Union City, CA 94587, USA 
e Luoda Biosciences, Inc., Chuzhou, Anhui, China 

Corresponding author at: Aluda Pharmaceuticals, Inc., Union City, CA 94587, USA.Aluda Pharmaceuticals, IncUnion CityCA94587USA⁎⁎Correspondence to: School of Medicine & Holistic Integrative Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, Jiangsu 210023, China.School of Medicine & Holistic Integrative Medicine, Nanjing University of Chinese MedicineNanjingJiangsu210023China

Abstract

Background

Vimentin, an intermediate filament protein, crucially contributes to the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD) by interacting with genetic risk factors, facilitating pathogen infection, and modulating both innate and adaptive immune responses. This study aimed to demonstrate preclinical proof-of-concept for targeting vimentin therapeutically in IBD across diverse etiologies.

Methods

The small molecule compound ALD-R491 was assessed for vimentin binding using microscale thermophoresis, off-target effects via Eurofins screening, and therapeutic effects in mice with dextran sulfate sodium (DSS)-induced acute colitis and in IL-10 KO with spontaneous colitis. Parameters measured included body weight, survival, disease activity, colon length, and histology. The study analyzed intestinal proinflammatory cytokines, Th17/Treg cells, and epithelial barrier molecules, along with gut microbiota profiling.

Results

ALD-R491 specifically bound vimentin with a dissociation constant (KD) of 328 ± 12.66 nM and no off-target effects. In the DSS model, orally administered ALD-R491 exhibited dose-dependent therapeutic effects, superior to 5-ASA and Tofacitinib. In the IL-10 KO model, ALD-R491 significantly delayed colitis onset and progression, with near-zero disease activity index scores over a 15-week treatment. ALD-R491 consistently showed in both models a reduced proinflammatory cytokine expression, including TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17, IL-22, a rebalanced Th17/Treg axis by reducing RORγt while enhancing FoxP3 expression, and an improved epithelial barrier integrity by increasing intestinal expressions of Mucin-2, ZO-1 and Claudin5. The intestinal dysbiosis was restored with enriched presence of probiotics.

Conclusions

Targeting vimentin exhibits significant therapeutic effects on various facets of IBD pathogenesis, representing a compelling approach for the development of highly effective treatments in IBD.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Graphical Abstract




ga1

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Highlights

Novel compound ALD-R491 specifically binds to vimentin with no off-target effects.
ALD-R491 is significantly more effective than 5-ASA and Tofacitinib in DSS model.
ALD-R491 blocks the onset and progression of spontaneous colitis in IL-10 KO mice.
ALD-R491 impacts Th17/Treg, intestinal barrier, tissue fibrosis and gut microbiome.
Targeting vimentin by ALD-R491 represents a first-in-class MOA in treating IBD.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abbreviations : IBD, UC, CD, MST, DSS, TNF, IL, GFP, qPCR, Muc2, TJP1, ZO-1, SD, SEM, HE, ɑ-SMA, TIMP-1

Keywords : Vimentin targeting, ALD-R491, IBD, Treg/Th17, Gut microbiota


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Vol 168

Article 115648- décembre 2023 Retour au numéro
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