Au cours des deux dernières décennies, la connaissance des mécanismes régissant l’ontogenèse de la glande hypophysaire s’est grandement améliorée. Cependant, notre compréhension des déficits hypophysaire combiné multiple (CPHD) d’origine génétique n’a pas suivi la même évolution. En effet, malgré les avancées technologiques permettant l’identification de nouvelles mutations chez les patients (CGH array, séquençage à haut débit), peu de modèles semblent adéquats pour valider le caractère pathogène de variants alléliques rares identifiés.

Récemment, nous avons réussi à produire des cellules hypophysaires à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) cultivées sous forme d’organoïdes. Dans ces cultures tridimensionnelles, nous avons observé une expression séquentielle de gènes impliqués dans le développement hypophysaire, similaire à celle observée lors du développement embryonnaire, et la différenciation de cellules corticotropes, somatotropes et lactotropes.

En effectuant des mutations de TBX19, nous avons validé la possibilité d’obtenir un modèle de déficit corticotrope in vitro. En utilisant une stratégie similaire, nous mettons en évidence le rôle de NFKB2 dans le développement hypophysaire humain. Nous montrons également que la mutation NFKB2^D865G/D865G est bien responsable du déficit corticotrope observé chez des patients souffrant du syndrome DAVID (Deficient Anterior pituitary with Variable Immune Deficiency).

Dans le futur, ce nouvel outil devrait s’avérer précieux dans l’identification de nouvelles mutations et la validation de leur pathogénicité. Il devrait également être utile pour le criblage pharmacologique, et permettre d’envisager de nouveau traitements basés sur la thérapie cellulaire.