A recently developed series of highly selective and systemically active δ-agonists such as Tyr-X-Gly-Phe-Leu-Thr(OtBu), with X = D.Ser (OtBu) in BUBU and X = D.Cys(StBu) in BUBUC, and complete inhibitors of enkephalin metabolism (Kelatorphan, RB 38 A, PC 12) have enabled the major role played by μ-opioid receptors in supraspinal analgesia to be demonstrated. This is in agreement with the results of in vivo μ-receptor occupancy measured by taking into account the cross-reactivity of the δ-ligands for μ-sites. In contrast, μ and δ binding sites seem to act independently to control pain at the spinal level. Strong analgesic effects, especially in arthritic rats, can also be obtained by complete protection of tonically or phasically released endogenous enkephalins with mixed inhibitors such as RB38A. Chronic icv administration of the μ agonist DAGO, led to a severe naloxone precipitated withdrawal syndrome whilst a weak dependence was seen with the δ agonist, DSTBULET or with RB 38 A. Moreover, mixed inhibitors did not induce any significant respiratory depression. All these data emphasize the interest in developping δ-agonists and mixed inhibitors with appropriate biovailability for clinical evaluation.

Le développement récent d'une nouvelle série d'agonistes opioïdes δ hautement sélectifs et actifs par voie systémique tels que Tyr-X-Gly-Phe-Leu-Thr(OtBu) avec X = D.Ser(OtBu) BUBU et X = D.Cys(StBu) BUBUC, ainsi que d'une nouvelle série d'inhibiteurs complets du métabolisme des enképhalines (kélatorphan, RB 38A, PC 12) a permis de démontrer l'implication majoritaire des récepteurs μ dans l'analgésie supraspinale. Ceci est en accord avec les expériences in vivo d'occupation des sites μ, lorsque l'on prend en compte la réactivité croisée des ligands δ pour les sites μ. Inversement les sites de liaison μ et δ semblent modulés indépendamment le contrôle de douleur au niveau spinal. De plus, l'utilisation d'inhibiteurs tel que le RB 38A, qui protègent complétement les enképhalines endogènes libérées de façon tonique et phasique de la dégradation enzymatique, conduit à des effets analgésiques intenses, en particulier chez le rat arthitique. Une administration chronique par voie icv de DAGO, un agoniste μ sélectif, suivie d'une administration de naloxone, induit un syndrome de manque sévère, analogue à celui induit par la morphine, alors qu'un effet de dépendance faible est observé avec le DSTBULET ou le RB 38A. Par ailleurs, les inhibiteurs mixtes n'induisent pas de dépression respiratoire. Toutes ces données démontrent l'intérêt de développer des agonistes δ et des inhibiteurs mixtes présentant la biodisponibilité nécessaire pour une évaluation clinique.