La voie de signalisation PI3Kδ est essentielle au développement des lymphocytes. Sa dérégulation peut modifier la survie, la prolifération et l’accumulation de lymphocytes aberrants. Des mutations des gènes PI3Kδ provoquent le syndrome PI3Kδ activé (APDS) avec des infections fréquentes, une lymphoprolifération, une entéropathie, des cytopénies auto-immunes et un risque accru de lymphome. Nous avons décrit l’inhibition ciblée de la signalisation PI3Kδ hyperactive avec le leniolisib, inhibiteur sélectif de PI3Kδ biodisponible par voie orale, chez 6 patients atteints d’APDS dans une étude de phase 2/3 (partie 1 du NCT02435173 ; [1Rao V.K., et al. Blood 2017 ;  130 (21) : 2307-2316[jason.bradt.hematological.outcomes.from.a.phase.3.placebocontrolled.html].  [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]), ainsi qu’une analyse intermédiaire de l’étude d’extension en ouvert. Les résultats d’un essai randomisé contrôlé par placebo de 12 semaines chez 31 patients APDS ont été également publiés (EHA abstract LB2369). Ici, nous décrivons les résultats de l’analyse intermédiaire de l’étude d’extension à long terme en ouvert (NCT02859727). Trente-sept patients atteints d’APDS âgés de ≥ 12 ans ont été inclus dans le monde ; 20 patients prenaient du léniolisib depuis près de 2 ans et 5 patients depuis 5 ans. Trente-cinq patients étaient issus de l’étude NCT02435173 ; 2 patients étaient naïfs. L’objectif principal était d’évaluer la tolérance à long terme du léniolisib. Le volume de la rate et la taille des ganglions lymphatiques étaient mesurés aux jours d’extension (JE) 168 ou 252. La présence de lymphomes, de cytopénies et d’infections a également été évaluée à différents moments. La taille des ganglions lymphatiques a diminué (somme des diamètres des ganglions en cm² (ET, n)) au jour d’extension (JE) 168 de −7,73 (6,47, 15) et au JE 252 de −11,70 (15,97, 11). Le volume 3D de la rate (cm³) a également diminué : l’évaluation moyenne depuis l’état initial (EMI, ET, n) était au JE 168, −198,48 (124,23, 16) ; au JE 252, −236,64 (165,20, 11). Les 3 patients avec des antécédents de lymphome à cellules B sont restés en rémission. Il y avait une diminution statistiquement significative de −0,351 (p=0,0040) des taux d’infection sous léniolisib, malgré une réduction concomitante des traitements de remplacement des immunoglobulines. La cohorte présentait une gamme de cytopénies multilignées auto-immunes ; 17/31 amélioré ou résolu. Trois patients qui avaient un nombre absolu de neutrophiles normal au départ ont présenté une neutropénie transitoire au cours de l’étude. Le léniolisib a été bien toléré ; 32/37 patients ont présenté des événements indésirables (EI) grades (Gr) 1–3. La majorité étaient des Gr 1 (55 %), sans Gr 4 et 1 Gr 5. Un patient avec des comorbidités significatives au départ a fait un arrêt cardiaque, entraînant son décès au jour d’extension 794, non lié au traitement. Aucun EI grave lié au lénolisib n’a été suspecté. Des EI liés au médicament à l’étude sont survenus chez 13,5 % des patients. Sous léniolisib, 85,3 % des EI gastro-intestinaux (GI) étaient de type Gr 1–2. Parmi les 15 patients avec des EI GI, 10 avaient des antécédents GI. Aucun EI GI n’a été signalé comme étant lié au traitement. La modulation à long terme de la voie PI3Kδ avec le léniolissib a été bien tolérée chez les patients atteints d’APDS, avec une amélioration continue de la lymphoprolifération, des cytopénies et aucune récidive de lymphome.