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Pharmacological insights emerging from the characterization of a large collection of synthetic cannabinoid receptor agonists designer drugs - 17/06/23

Doi : 10.1016/j.biopha.2023.114934 
Claudia Gioé-Gallo a, b, Sandra Ortigueira a, b, José Brea c, , Iu Raïch d, e, Jhonny Azuaje a, b, M. Rita Paleo a, Maria Majellaro a, b, María Isabel Loza c, Cristian O. Salas f, Xerardo García-Mera b, Gemma Navarro d, e, , Eddy Sotelo a, b,
a Centro Singular de Investigación en Química Biolóxica e Materiais Moleculares (CiQUS), Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela 15782, Spain 
b Departamento de Química Orgánica, Facultad de Farmacia, Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela 15782, Spain 
c Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS), Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela 15782, Spain 
d Department of Biochemistry and Physiology, School of Pharmacy and Food Science, Universitat de Barcelona, Barcelona 08028, Spain 
e Institute of Neurosciences (NeuroUB), Campus Mundet, University of Barcelona, Barcelona 08035, Spain 
f Department of Organic Chemistry, Faculty of Chemistry and Pharmacy, Pontificia Universidad Católica de Chile, Vicuña Mackenna 4860, Macul, Santiago 7820436, Chile 

Corresponding author.⁎⁎Corresponding author at: Department of Biochemistry and Physiology, School of Pharmacy and Food Science, Universitat de Barcelona, Barcelona 08028, Spain.Department of Biochemistry and Physiology, School of Pharmacy and Food Science, Universitat de BarcelonaBarcelona08028Spain⁎⁎⁎Corresponding author at: Centro Singular de Investigación en Química Biolóxica e Materiais Moleculares (CiQUS), Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela 15782, Spain.Centro Singular de Investigación en Química Biolóxica e Materiais Moleculares (CiQUS), Universidade de Santiago de CompostelaSantiago de Compostela15782Spain

Abstract

Synthetic cannabinoid receptor agonists (SCRAs) constitute the largest and most defiant group of abuse designer drugs. These new psychoactive substances (NPS), developed as unregulated alternatives to cannabis, have potent cannabimimetic effects and their use is usually associated with episodes of psychosis, seizures, dependence, organ toxicity and death. Due to their ever-changing structure, very limited or nil structural, pharmacological, and toxicological information is available to the scientific community and the law enforcement offices. Here we report the synthesis and pharmacological evaluation (binding and functional) of the largest and most diverse collection of enantiopure SCRAs published to date. Our results revealed novel SCRAs that could be (or may currently be) used as illegal psychoactive substances. We also report, for the first time, the cannabimimetic data of 32 novel SCRAs containing an (R) configuration at the stereogenic center. The systematic pharmacological profiling of the library enabled the identification of emerging Structure-Activity Relationship (SAR) and Structure-Selectivity Relationship (SSR) trends, the detection of ligands exhibiting incipient cannabinoid receptor type 2 (CB2R) subtype selectivity and highlights the significant neurotoxicity of representative SCRAs on mouse primary neuronal cells. Several of the new emerging SCRAs are currently expected to have a rather limited potential for harm, as the evaluation of their pharmacological profiles revealed lower potencies and/or efficacies. Conceived as a resource to foster collaborative investigation of the physiological effects of SCRAs, the library obtained can contribute to addressing the challenge posed by recreational designer drugs.

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Graphical Abstract




ga1

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Highlights

Functional and binding data from the largest and most diverse collection of SCRAs published to date are presented.
We document 32 previously unexplored SCRAs that elicit the (R) configuration on the pendant amino acid chain.
New structural features defining SAR and SSR trends were identified.
Primary neuronal cells assessment evidenced an eventual neurotoxicity of tested SCRAs.

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Keywords : Synthetic cannabinoid receptor agonists, SCRAs, Synthetic cannabinoids NPS, Abuse drugs, Designer drugs, CB1, CB2, Cannabinoids, Indole, Indazole

Abbreviations : NPS, SCRAs, EMCDDA, SAR, SSR, GPCRs, CBRs, CB1Rs, CB2Rs, CD


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