Malgré les avancées des dernières décennies sur le plan de l'accès aux soins et des moyens thérapeutiques, une proportion considérable de personnes souffrant de troubles psychiatriques ne présentent pas d'amélioration clinique satisfaisante, en dépit d'une prise en charge appropriée. L'expression « trouble psychiatrique résistant » est alors généralement utilisée. Le concept de résistance au traitement, bien que très hétérogène, est reconnu dans le cadre de plusieurs troubles : schizophrénie, dépression, trouble bipolaire et trouble obsessionnel compulsif. La résistance au traitement n'est pas sans conséquence pour les patients concernés, puisqu'elle est associée à une majoration de la morbimortalité, avec augmentation du risque de décès par suicide, de la fréquence des comorbidités non psychiatriques, du handicap et des coûts de santé plus importants. Ainsi, les situations de résistance rencontrées en pratique clinique sont souvent particulièrement complexes et marquées par une longue évolution. L'expression « trouble psychiatrique complexe » désigne les situations de comorbidité entre un trouble psychiatrique et un (ou plusieurs) autre(s) trouble(s) psychiatrique(s), un (ou plusieurs) trouble(s) non psychiatrique(s) (ex : dépression bipolaire chez un patient souffrant d'une maladie de Parkinson), un syndrome spécifique (ex. : syndrome catatonique). Dans cet article, la problématique de la résistance au traitement est abordée sous un angle pratique, multiéchelle et transdiagnostique, l'objectif étant de fournir différents outils intégrant plusieurs niveaux d'analyse pour le clinicien, face à ces situations. D'abord, nous aborderons l'étape fondamentale de l'évaluation clinique, pharmacologique et paraclinique des situations résistantes et complexes. Puis seront développés les contextes de comorbidités, en particulier certaines situations fréquentes mais insuffisamment reconnues : le syndrome catatonique et le syndrome sérotoninergique. Finalement, nous proposerons des principes de prise en charge dédiés.