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Long-acting agonists of human and rodent GLP-2 receptors for studies of the physiology and pharmacological potential of the GLP-2 system - 26/02/23

Doi : 10.1016/j.biopha.2023.114383 
Sarina Gadgaard a, b, Johanne A. Windeløv b, Sine P. Schiellerup a, Jens J. Holst a, c, Bolette Hartmann a, Mette M. Rosenkilde a,
a Department of Biomedical Sciences, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Denmark 
b Bainan Biotech, Copenhagen, Denmark 
c Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark 

Correspondence to: Blegdamsvej 3B, 2200 Copenhagen, Denmark.Blegdamsvej 3B, 2200 CopenhagenDenmark

Abstract

Background and Purpose

Glucagon-like peptide-2 (GLP-2) is secreted postprandially from enteroendocrine Lcells and has anabolic action on gut and bone. Short-acting teduglutide is the only approved GLP-2 analog for the treatment of short-bowel syndrome (SBS). To improve the therapeutic effect, we created a series of lipidated GLP-2R agonists.

Experimental Approach

Six GLP-2 analogs were studied in vitro for cAMP accumulation, β-arrestin 1 and 2 recruitment, affinity, and internalization. The trophic actions on intestine and bone were examined in vivo in rodents.

Key Results

Lipidations at lysines introduced at position 12, 16, and 20 of hGLP-2(1−33) were well-tolerated with less than 2.2-fold impaired potency and full efficacy at the hGLP-2R in cAMP accumulation. In contrast, N- and C-terminal (His1 and Lys30) lipidations impaired potency by 4.2- and 45-fold and lowered efficacy to 77% and 85% of hGLP-2, respectively. All variants were similarly active on the rat and mouse GLP-2Rs and the three most active variants displayed increased selectivity for hGLP-2R over hGLP-1R activation, compared to native hGLP-2. Impact on arrestin recruitment and receptor internalization followed that of Gαs-coupling, except for lipidation in position 20, where internalization was more impaired, suggesting desensitization protection. A highly active variant (C16 at position 20) with low internalization and a half-life of 9.5 h in rats showed improved gut and bone tropism with increased weight of small intestine in mice and decreased CTX levels in rats.

Conclusion and implication

We present novel hGLP-2 agonists suitable for in vivo studies of the GLP-2 system to uncover its pharmacological potential.

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Graphical Abstract




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Highlights

Lipidation of GLP-2 is best carried out in the middle part of the peptide backbone.
Lipidation of GLP-2 prolongs the half-life beyond that obtained from other approaches.
Long-acting GLP-2 analog with high activity across the human, rat and mouse GLP-2R.
Lipidation of GLP-2 at position 20 protects against receptor desensitization.
Improved gut and bone tropic actions in rodents administrated with long-acting GLP-2.

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Abbreviation : BMD, CTX, DPP-4, GCGR, GIP, GIPR, GLP-1, GLP-1R, GLP-2, GLP-2R, HSA, OVX, RIA, SBS

Keywords : Glucagon-like peptide-2 (GLP-2), GLP-2 receptor (GLP-2R), Protein lipidation, Receptor agonist, Bone metabolism, Intestinal growth


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