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Actualisation des données de phase I de recherche de dose et premières données de la phase d’expansion du tarlatamab, un anticorps bispécifique ciblant la protéine DLL3 et engageant les lymphocytes T, dans le cancer bronchique à petites cellules (CBPC) - 12/01/23

Doi : 10.1016/j.rmra.2022.11.180 
S. Champiat 1, , H. Izumi 2, M. Johnson 3, H. Borghaei 4, T. Owonikoko 5, V. Lai 6, M. Boyer 7, H.D. Hummel 8, R. Govindan 9, N. Steeghs 10, F. Blackhall 11, N. Reguart 12, A. Dowlati 13, K. Ouali 1, Y. Zhang 14, A. Goldrick 14, S. Mukherjee 14, L. Paz-Ares 15
1 Département d’innovations thérapeutiques et essais précoces (DITEP), institut Gustave-Roussy, Villejuif, France 
2 National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japon 
3 Sarah Cannon Research Institute, Nashville, États-Unis 
4 Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, États-Unis 
5 University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, États-Unis 
6 Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, États-Unis 
7 Chris O’Brien Lifehouse, Camperdown NSW, Australie 
8 Comprehensive Cancer Center Mainfranken, University Hospital Wuerzburg, Wuerzburg, Allemagne 
9 Washington University Medical School, St. Louis, États-Unis 
10 The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Pays-Bas 
11 The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, Grande-Bretagne 
12 Hospital Clinic Barcelona, Barcelona, Espagne 
13 University Hospitals Seidman Cancer Center and Case Western Reserve University, Cleveland, États-Unis 
14 Amgen Inc., Thousand Oaks, États-Unis 
15 Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espagne 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

DLL3 (delta-like ligand 3) est surexprimée dans la plupart des CBPC. Le tarlatamab, un anticorps BiTE® (bispecific T cell engager) à demi-vie prolongée, se lie aux DLL3 et CD3 pour induire une lyse tumorale médiée par les lymphocytes T (LT). La sécurité, la réponse et la survie sont décrites ici pour les cohortes de recherche de dose et d’expansion combinées de l’essai de phase I (NCT03319940).

Méthodes

Le tarlatamab (0,003–100mg) a été administré par voie IV toutes les deux semaines à partir du deuxième cycle avec ou sans palier de dose à des patients avec un CBPC progressant après1L de chimiothérapie à base de platine. La réponse a été évaluée selon les critères RECIST modifiés (version 1.1). La survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier. L’expression tumorale de DLL3 a été évaluée par immunohistochimie (IHC). Les profils cytokiniques et d’activation des LT ont été déterminés sur des échantillons sériques.

Résultats

Au 15 juin 2022, 106 patients avaient reçu1 dose de tarlatamab (suivi médian : 8,5 mois ; intervalle : 0,2–30,7). L’âge médian des patients était de 63,5 ans (intervalle : 32–80) ; l’ECOG PS de 0–1 chez 99 % ; le nombre médian de lignes antérieures de 2,0 (intervalle : 1–6) ; 24,5 % étaient réfractaires au platine ; 49,1 % avaient reçu un anti-PD-1/PD-L1. L’analyse de DLL3 était positive (≥1 %) pour 95,5 % des échantillons. La durée médiane du traitement était de 11,6 semaines (intervalle : 0,1–80). Des EI liés au traitement (EILT) sont survenus chez 97 patients (91,5 %) : grade3 (31,1 % ; la majorité étant des cytopénies) ; grade4 (9,4 %) et grade 5 (0,9 % ; pneumopathie chez un patient). Les EILT d’intérêt sont détaillés dans la figure. Quatre patients (3,8 %) ont arrêté le traitement à cause d’EILT (encéphalopathie, neurotoxicité et pneumopathie). Le taux global de réponse objective (TRO) confirmée ou non confirmée était de 27,6 % (IC95 % : 19,3 ; 37,2) ; 22,9 % des patients ont eu une réponse confirmée (IC95 % : 15,2 ; 32,1) dont 2 réponses complètes (RC) et 22 réponses partielles (RP). Parmi les répondeurs confirmés, le délai médian de réponse a été de 1,8 mois (intervalle : 1,2–7,4) et la durée médiane de la réponse de 13,0 mois (IC95 % : 6,2 ; 14,9). Le taux de contrôle de la maladie (stabilisation/RC/RP) était de 52,4 % (IC95 % : 42,4 ; 62,2). La SSP médiane était de 3,7 mois (IC95 % : 2,1 ; 5,3) et la SG médiane était de 13,2 mois (IC95 % : 8,8 ; NE). (Remarque : les DR/SSP/SG ont été calculées pour les patients suivis 6 mois après la première dose [n=102] ; le TRO pour ceux suivis pendant9 semaines [n=105]).

Conclusion

Le tarlatamab a un profil de tolérance attendu et gérable et a montré une efficacité prometteuse avec une réponse durable chez les répondeurs confirmés. Les SSP/SG se comparent favorablement à celles des autres options disponibles en rechute. Un essai de phase II est en cours de recrutement dans le CBPC 3L+ (NCT05060016).

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© 2022  Publié par Elsevier Masson SAS.
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