Le microbiote intestinal joue un rôle déterminant dans la réponse aux inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICI). Suite aux résultats cliniques montrant l’impact négatif des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) lors de l’instauration d’une immunothérapie anticancéreuse, l’objectif de ce travail était de déterminer les mécanismes pouvant expliquer cette observation via la mise au point d’un modèle murin.

Des souris C57BL/6N ont été utilisées pour mener les expériences in vivo. Nous avons étudié l’impact d’une prise prolongée d’IPP sur le microbiote de souris saines via une analyse de l’ARN16S du contenu intraluminal de plusieurs portions du tube digestif. Puis, l’oméprazole a été administré par gavage oral quotidien avant l’implantation de différentes lignées de cellules cancéreuses (RET, MCA 35 et MC38) puis traitement par anti-PD1, jusqu’au sacrifice. Le volume tumoral était mesuré tous les 3jours et l’expression de divers marqueurs immunologiques (panel myéloïde, lymphocyte T) a été étudiée par cytométrie en flux dans la tumeur et la rate.

L’analyse du microbiote a révélé essentiellement des changements au niveau du côlon chez les souris exposées aux IPP avec un enrichissement de bactéries de la famille des actinobactéries, entérobacteries notamment Escherichia et Shigella, et micrococcaceae, et une sous-représentation des lachnospiraceae. Il n’y avait pas de différence sur le duodénum et intestin grêle. La lignée MC38 était la plus répondeuse aux anti-PD1 avec bonne reproductibilité. Chez les souris traitées par anti-PD1, il n’y avait pas de différence significative sur le volume tumoral au sacrifice (18^e jour) entre les souris exposées ou non aux IPP. En revanche, on notait un délai de réponse plus long en cas d’exposition aux IPP. Il n’y avait pas de différence d’expression des marqueurs immunologiques étudiés au niveau tumoral et splénique.

L’administration prolongée d’IPP entraîne des modifications du microbiote intestinal avec notamment l’apparition de bactéries de la cavité orale dans des portions plus distales du tube digestif. Dans les prochaines étapes, des expériences de transplantation fécale de patients traités par IPP ou non chez la souris traitée par anti-PD1 permettraient d’étayer cette hypothèse de modulation de la réponse antitumorale via le microbiote intestinal. Par ailleurs, bien que non retrouvé dans ce modèle murin, l’étude de l’impact de l’IPP sur le micro-environnement tumoral chez l’homme est en cours via l’analyse de plusieurs marqueurs immunologiques (CD3, 4, 8, Foxp3, TCF1) sur des ganglions métastatiques de patients avec mélanome traités par anti-PD1 exposés ou non aux IPP.

Les IPP, une des classes thérapeutiques la plus prescrite, induiraient des modifications du microbiote au niveau du côlon, et retarderaient la réponse antitumorale chez la souris traitée par anti-PD1. Leur prescription doit être mesurée dans ce contexte.