La dermatomyosite (DM) est une myopathie auto-immune responsable d’une faiblesse musculaire associée à une diminution de la qualité de vie et une augmentation de la mortalité. Les traitements actuels sont empiriques, partiellement efficaces, exposent à un risque d’effets secondaires et un fort taux de rechute à l’arrêt. L’histologie musculaire de la DM est caractérisée par des lésions des fibres périfasciculaires, consistant en une atrophie, une surexpression des gènes dépendant de l’interféron de type I et des dysfonctions mitochondriales dont l’origine est inconnue.

L’objectif de cette étude est d’identifier des stratégies thérapeutiques innovantes pour la DM, basées sur l’identification des voies moléculaires qui sous-tendent les lésions des fibres périfasciculaires et le repositionnement de médicaments déjà approuvés chez l’Homme.

Pour révéler les voies moléculaires qui sous-tendent les lésions des fibres musculaires périfasciculaires au cours de la DM, les fibres musculaires périfasciculaires et endofasciculaires de 19 patients atteints de myosites récentes et non traitées (DM, d’autres myosites) ou sans myopathie ont été micro disséquées au laser, leur transcriptome a été établi par RNAseq puis analysé par bioinformatique.

Pour identifier des stratégies thérapeutiques innovantes basées à la fois sur les mécanismes physiopathologiques de la DM et sur des médicaments déjà existants, la signature transcriptomique propre aux fibres périfasciculaires des DM obtenue par les expériences de microdissection a été utilisée pour une analyse de repositionnement médicamenteux.

Pour valider les prédictions obtenues, l’effet des médicaments candidats et approuvés chez l’homme a été testé dans des modèles précliniques.

L’analyse transcriptomique des fibres musculaires des patients, combinée à l’information topographique (localisation périfasciculaire vs endofascicullaire), a mis en évidence qu’une dérégulation du protéasome prédominant dans les fibres périfasciculaires est une caractéristique de la DM.

L’intégration de 3 bases informatiques de repositionnement médicamenteux a permi d’identifier 9 molécules prédites par au moins 2 bases pour reverser la signature pathologique des fibres périfasciculaires des patients atteints de DM. Le médicament au potentiel thérapeutique le plus élevé était un inhibiteur du protéasome (ixazomib). Un deuxième inhibiteur du protéasome a été identifié (MG132). Deux médicaments déjà utilisés (la prednisolone et un inhibiteur de JAK) avaient un score thérapeutique moindre.

Dans un modèle cellulaire (myotubes humains traités par l’interféron bêta), l’ixazomib et le bortézomib reversaient l’atrophie et la signature pathologique des fibres périfasciculaires de la DM identifiée dans les expériences de microdissection.

Dans un modèle murin de myosite, l’ixazomib et le bortezomib restauraient la force musculaire, diminuaient le taux sanguin de créatine kinase et reversaient l’atrophie et la signature pathologique des fibres périfasciculaires de la DM identifiée dans les expériences de microdissection.

L’inhibition du protéasome pourrait être nouvelle stratégie thérapeutique efficace pour la DM.