Le développement de la spondyloarthrite (SpA) est associé à l’activation d’une réponse immune de type 3. Chez le rat transgénique pour le HLA-B27/β2-microglobuline humaine (rat-B27), il existe notamment une différenciation préférentielle des lymphocytes T CD4+ naïfs (Tn) en T helper-17 (Th17). L’objectif de cette étude a été de préciser les mécanismes moléculaires à l’origine de ce biais de différenciation.

Les Tn ont été triés par cytométrie de flux à partir de ganglions mésentériques de rats-B27 et non transgéniques et à partir des cellules mononuclées circulantes de patients atteints de SpA (n=28), de polyarthrite rhumatoïde (n=8) et de témoins sains (n=17). La différenciation des Tn de rats a été analysée après stimulation par anti-CD3/anti-CD28±interféron (IFN)-γ ou activateur transcriptionnel de STAT1 (2NP). Le transcriptome et l’épigénome des Tn de rats ont été caractérisés ex vivo par RNA-seq et ChIP-seq de 2 marques d’histones activatrices (H3K4me3/H3K27ac). L’expression de gènes sélectionnés a été étudiée par q-RT-PCR à partir des thymocytes de rats et Tn humaines.

La stimulation des Tn favorise le développement d’un profil pro-inflammatoire/Th17 chez les rats-B27, même prémorbides. Ceci s’accompagne d’une signature transcriptomique des Tn caractérisée par une sous-expression des gènes de la voie IFN/Th1 et une surexpression des gènes de la voie Th17, qui paraissent prédéterminées au plan épigénétique. Un déséquilibre de la balance STAT3/STAT1 est prédit comme favorisant cette signature moléculaire. L’augmentation de la protéine STAT3 dans les Tn de rats-B27, accompagne l’établissement de la maladie, alors que la diminution de STAT1 la précède. Les précurseurs thymiques des Tn de rats-B27 ont également une expression diminuée de l’ARNm Stat1, même chez les nouveau-nés. En outre, les Tn de patients atteints de SpA ont une expression moindre de l’ARNm de STAT1 (p<0,05 vs témoins sains, p<0,01 vs polyarthrite rhumatoïde). Enfin, la stimulation des Tn de rats-B27 en présence d’IFNγ ou d’un activateur transcriptionnel de STAT1 réduisait la surexpression de l’IL-17A, confirmant que le déficit en STAT1 pourrait favoriser le biais de différenciation Th17 chez le rat-B27.

Le déficit de STAT1 est une signature précoce des Tn du rat-B27, survenant au stade thymocytaire, précédant l’apparition de la maladie, et présente chez les patients atteints de SpA. Ce phénomène est associé à un biais Th17 caractérisé par l’hyperactivité de la voie STAT3, lors du développement de la maladie et imprimé au plan épigénétique.

Ainsi, le déséquilibre entre les voies STAT1 et STAT3 dans les Tn semble être un mécanisme pouvant expliquer l’expansion chronique de Th17 pro-inflammatoires au cours de la SpA.