Le syndrome de Sjögren primaire (SS) est la maladie auto-immune systémique associée au plus fort risque de lymphome. Dans une précédente étude, l’analyse transcriptomique du sang total périphérique des patients de la cohorte ASSESS a permis d’identifier une surexpression du gène codant pour la tyrosine kinase de Bruton (BTK) entre les patients SS ayant développé un lymphome et les patients sans lymphome. Les objectifs étaient de confirmer les résultats transcriptomiques à l’échelon ARNm et protéique et d’évaluer l’association entre BTK, d’autres potentiels biomarqueurs et le risque de lymphome du SS.

Les mêmes échantillons d’ARNm que ceux utilisés en transcriptomique, de 12 patients ayant un antécédent de lymphome avant l’inclusion dans la cohorte ASSESS et 9 patients avec un lymphome incident ont été analysés par qRT-PCR et comparés à 21 patients sans lymphome et sans facteur de risque de lymphome et 21 patients sans lymphome mais avec un ESSDAI≥5. L’expression protéique de BTK a été analysée par cytométrie de flux chez 7 témoins sains, 5 patients SS à faible risque, 8 patients SS avec ESSDAI≥5 et 6 patients SS avec lymphome. L’association entre le risque de lymphome et l’expression de BTK, les valeurs à l’inclusion de 9 prédicteurs validés de lymphome (ESSDAI≥5, parotidomégalie, purpura, lymphocytopénie, ratio CD4/CD8≤0,8, positivité du FR, cryoglobulinémie, composant monoclonal et C4 bas), et d’autres bio-marqueurs potentiels (taux d’IgG, gammaglobulines, bêta2microglobuline, chaînes légères libres kappa et lambda, autoanticorps anti-SSA/SSB, BAFF, interféron digital et FLT3L), a été analysée en univarié et multivarié avec 2 modèles de régression logistique. Les analyses multivariées ont pris en compte dans un 1^er modèle, BTK et les 9 prédicteurs validés de lymphome du SS, et dans un second modèle les variables associées au lymphome en analyse univariée sélectionnées par une procédure pas à pas.

L’expression de BTK en qRT-PCR était significativement augmentée entre les patients avec lymphome et ceux sans lymphome. En cytométrie de flux, l’expression de BTK par les lymphocytes B totaux (CD19+) (p=0,03) et dans la plupart des sous-populations B était significativement augmentée chez les patients avec lymphome, par rapport aux témoins sains, avec une tendance à l’augmentation graduelle d’expression de BTK par les lymphocytes B sanguins totaux CD19+, entre les patients à faible risque, ceux avec ESSDAI≥5 et ceux avec lymphome. En analyse multivariée, prenant en compte 9 prédicteurs validés de lymphome, l’expression de BTK à l’inclusion était significativement associée au lymphome (OR ajusté [aOR] 1,45 ; IC à 95 % [1,19–1,82] ; p<0,001), ainsi que le ratio CD4/CD8≤0,8 (aOR 6,03 ; IC à 95 % [1,23–26,13] ; p=0,02). Dans le second modèle prenant en compte quatre biomarqueurs potentiels de lymphome issus de la procédure pas à pas, l’expression de BTK restait significativement associée au lymphome (aOR 1,36 ; IC à 95 % [1,14–1,64] ; p<0,001), ainsi que les taux de BAFF (moyenne :1028,5pg/mL±710,3 ; pour 1000 unités de BAFF, aOR 2,04 ; IC à 95 % [1,3–3,19] ; p=0,001), le C4 bas (aOR 4,16 ; IC à 95 % [1,43–13,88] ; p=0,01) et le ratio CD4/CD8≤0,8 (aOR 10,62 ; IC à 95 % [2,49–44,15] ; p=0,001).

Ces résultats confirment que l’augmentation de l’ARN de BTK dans les PBMC et de la protéine BTK sur les lymphocytes B non lymphomateux est associée au risque de lymphome. Ces données de la cohorte ASSESS, à confirmer dans d’autres cohortes prospectives, suggèrent l’intérêt de combiner la mesure de BTK et de BAFF (deux voies complémentaires d’activation lymphocytaire B) avec le ratio T CD4/CD8 pour évaluer le risque de lymphome du SS.