Le lupus érythémateux systémique (LES) est caractérisé par la production d’auto-anticorps responsables de la formation de complexes immuns aboutissant à des lésion d’organes. L’activité de la sérine kinase Calcium/Calmodine-dependent Kinase IV (CaMK4) est augmentée dans les lymphocytes T de LES compte-tenu d’une augmentation du flux calcique intracellulaire, et sa délétion améliore le lupus murin. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’importance de CaMK4 dans la biologie des lymphocytes T folliculaires helper (Tfh) et dans la réponse auto-immune humorale T-dépendante.

La différentiation de Tfh était étudiée in vivo dans des souris C57BL/6 exprimant ou non CaMK4 dans les lymphocytes T (Camk4fl/fl.dlckCre), et immunisée avec des globules rouges de moutons (GRM). Les Tfh étaient évalués à J7 par cytométrie en flux dans la rate et les ganglions cervicaux comme des lymphocytes T CD4+CD44+CXCR5+PD1+. Des souris Camk4fl/fl.dlckCre étaient immunisées avec de la gammaglobuline de poulet (NP-CGG), et les immunoglobulines spécifiques étaient évaluées par ELISA. L’activité transcriptionnelle de Bcl6 était évaluée en mesurant de l’activité luciférase de lymphocytes T transfectés avec un vecteur d’expression du promoteur de Bcl6 wild-type ou délété de la séquence de fixation de CREM. L’importance de CaMK4 dans le LES était évalué in vivo dans le modèle B6.lpr portant une délétion spécifique de CaMK4 dans les lymphocytes T (Bl6.lpr.camk4fl/fl.dlckCre). Enfin, les fonctions des Tfh humains étaient évalués par coculture de Tfh primaires avec des lymphocytes B mémoires (CD19+IgD-CD27+) en présence de SEB.

En l’absence de CaMK4 dans les lymphocytes T, les souris présentaient une diminution significative de l’expansion Tfh spléniques et gangionnaires après immunisation par GRM (p<0,01), ainsi qu’une diminution des centre germinatifs dans la rate (p<0,01). La délétion de CaMK4 dans les lymphocytes T limitait la réponse humorale T-dépendante contre l’antigène NP-CGG (p<0,01). Mécanistiquement, CaMK4 contrôle l’activation du facteur de transcription CREM, qui se fixe au promoteur de Bcl6 pour induire sa transcription. La délétion de CaMK4 dans les lymphocytes T régulateurs était responsable d’une diminution des Tfh mais également des centres germinatifs et de populations de lymphocytes B pathologiques (age-related B cells ; plasmablasts) dans le modèle B6.lpr. Ces différences étaient associées à une diminution significative des différents isotypes d’anticorps anti-ADN, de la diminution de dépôts rénaux d’IgG et de C3 et une diminution des lésions de néphrite dans ce modèle. Enfin, l’inhibition pharmacologique de CaMK4 dans des Tfh humain diminuait significativement l’expression d’interleukine 21 (p<0,01), ainsi que leur capacité de stimulation des lymphocytes B in vitro.

CaMK4 conditionne la réponse Tfh dans des modèles d’immunisation et d’autoimmunité par son contrôle de l’expression de Bcl6. L’inhibition pharmacologique de CaMK4 pourrait constituer une cible thérapeutique innovante dans le LES.