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Exosomes released from cisplatin-resistant ovarian cancer cells modulate the reprogramming of cells in tumor microenvironments toward the cancerous cells - 08/12/22

Doi : 10.1016/j.biopha.2022.113973 
Gizem Yilmaz a, b, Zehra Tavsan a, Elcin Cagatay a, b, Gizem Kursunluoglu a, d, Hulya Ayar Kayali a, b, c,
a Izmir Biomedicine and Genome Center, 35340 İzmir, Turkey 
b Izmir International Biomedicine and Genome Institute, Dokuz Eylul University, 35340 İzmir, Turkey 
c Department of Chemistry, Division of Biochemistry, Faculty of Science, Dokuz Eylul University, 35390 İzmir, Turkey 
d ERFARMA-Drug Application and Research Center, Erciyes University, Kayseri 38280 Turkey 

Corresponding author at: Izmir Biomedicine and Genome Center, 35340 İzmir, Turkey.Izmir Biomedicine and Genome Centerİzmir35340Turkey

Abstract

Exosomes released from cancer cells are involved in the reorganization of the tumor microenvironment which is the essential aspect of cancer pathogenesis. The intercommunications between cancer cells and diverse cell types in the microenvironment are accomplished by exosomes in ovarian cancer. Internalization pathway, intracellular fate, and biological functions in recipient cells mediated by exosomes released from cisplatin-resistant A2780cis have been studied. Also, histopathological evaluation of tumor, ovary, liver tissues and lymph nodes in vivo studies have been performed. The recipient cells internalized the exosomes via active uptake mechanisms, as shown by confocal microscopy. However, inhibitor studies and flow cytometry analysis showed that each recipient cell line used different uptake pathways. Also, confocal microscopy imaging indicated that the internalized exosomes trapped in the endosomes or phagosomes were distributed to the different cellular compartments including ER, Golgi, and lysosome. The transfer of exosomal oncogenic cargo into the cells modified the intracellular signaling of recipient cells including invasion and metastasis by Boyden-Chamber assay, proliferation by ATP analysis, epithelial-mesenchymal transition (EMT) markers at protein and mRNA levels by western blotting and real-time PCR, and protein kinases in the phospho-kinase array. This remodeling contributed to the initiation of carcinogenesis in ovarian epithelial and peritoneal mesothelial cells, and the progression of carcinogenesis in ovarian cancer cells. In addition, intraperitoneal tumor model studies show that exosomes released from cisplatin-resistant A2780cis cells may play role in the enlargement of lymph nodes, and tumor formations integrated with the liver, attached to the stomach and in the ovarian tissues.

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Graphical Abstract




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Highlights

Exosomes of resistant cancer cells were internalized into recipient cells.
Each recipient cell internalized the exosomes by different uptake routes.
Internalized exosomes target ER, Golgi, and lysosome through actin cytoskeleton.
Exosomal cargo modified the intracellular oncogenic signaling of recipient cells.
Exosomes of ip-injected cells caused enlargement of lymph nodes and tumor formation.

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Keywords : Ovarian cancer, Exosome, Exosome uptake mechanism, Intracellular trafficking, Invasion, Protein kinase signaling


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