Plus de 130 médicaments été suspectés d’induire une anémie hémolytique auto-immune (AHAI), listés en 2014 par Garratty et al. dans Immunohematology. Plusieurs mécanismes sont en cause. Certains ont été prouvés expérimentalement. Cependant, la plupart des médicaments sont suspectés à partir d’observations par l’exclusion des autres causes d’AHAI, le délai de survenue compatible avec un mécanisme immunologique et l’évolution à l’arrêt du médicament suspect. Cependant, les études comparatives évaluant le risque d’AHAI induite par des médicaments manquent. Les objectifs de cette étude étaient (1) de détecter de nouveaux signaux de médicaments potentiellement en cause dans Vigibase®, la base mondiale de pharmacovigilance, et (2) de mesurer les associations entre les médicaments (listés en 2014 ou détectés à la première étape de la présente étude) et la survenue d’AHAI dans une cohorte nationale française.

La première étape de cette étude était une étude de disproportionnalité de type cas/non-cas parmi les effets indésirables recueillis jusqu’en février 2020 dans Vigibase®. La fréquence d’exposition à chaque médicament a été comparée entre les cas d’AHAI et les autres effets indésirables permettant de calculer des reporting odds ratios (ROR) assortis de leurs intervalles de confiance à 95 % (IC95 %). Les médicaments avec un ROR>1 ont été définis comme des signaux.

La deuxième étape de cette étude a été conduite dans la cohorte AHEAD, qui correspond aux patients avec une AHAI incidente survenue entre 2012 et 2018 dans le système national des données de santé (SNDS). La date de survenue de l’AHAI était définie par la première hospitalisation ou affection de longue durée pour AHAI après une période d’observation de 2 ans. Les patients ont été identifiés à l’aide des codes D59.0 et D59.1 de la classification internationale des maladies, version 10. Les patients de moins de 15 ans ou avec une AHAI secondaire non médicamenteuse ont été exclus. Nous avons conduit une analyse autocontrôlée de type case-crossover (CCO), où chaque cas est son propre témoin pour éviter la confusion non dépendante du temps. L’exposition aux médicaments de la liste de 2014 et aux nouveaux signaux identifiés dans Vigibase® a été identifiée dans les dispensations en pharmacie de ville, recherchée dans les six semaines précédant la survenue d’AHAI (période cas) et comparée à une période témoin de six semaines trois mois plus tôt. Les patients hospitalisés durant les périodes cas et témoin ont été exclus. Des CCO bidirectionnels ont été réalisés pour mesurer d’éventuel biais protopathiques, en ajoutant une période témoin dans les six semaines après la survenue d’AHAI.

Durant la période d’étude, 3371 cas d’AHAI médicamenteuse ont été identifiés dans Vigibase®. Quatre-vingt nouveaux signaux ont été identifiés. Les classes les plus fréquentes étaient les antibiotiques, corticoïdes, anti-inflammatoires non stéroïdiens, vaccins, immunosuppresseurs, anticancéreux et médicaments cardiovasculaires. Au total, 160 associations de médicaments commercialisés en France durant la période d’étude ont été mesurées dans la cohorte AHEAD (n=4722 patients avec une AHAI primaire incidente). Une association a été identifiée avec des antibiotiques (associations les plus fortes : norfloxacine : OR : 2,64, IC95 % : 1,32–5,28 ; ceftriaxone : OR : 2,30, IC95 % : 1,36–1,89), l’ibuprofène (OR : 1,79, IC95 % : 1,33–2,42), le paracétamol (OR : 1,49, IC95 % : 1,33–1,67) et le furosémide (OR : 1,80, IC95 % : 1,37–2,37).

Cette étude a identifié de nouveaux signaux d’AHAI induite par les médicaments, et a confirmé le risque à l’échelon populationnel avec des antibiotiques, l’ibuprofène, le paracétamol et le furosémide.