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Nonsense codons suppression. An acute toxicity study of three optimized TRIDs in murine model, safety and tolerability evaluation - 15/11/22

Doi : 10.1016/j.biopha.2022.113886 
Federica Corrao a, Maria Grazia Zizzo a, Marco Tutone a, Raffaella Melfi a, Ignazio Fiduccia a, Pietro Salvatore Carollo a, Aldo Di Leonardo a, Gaetano Caldara a, Riccardo Perriera a, Andrea Pace a, Beatrice Belmonte b, Selene Sammataro b, Ivana Pibiri a, , Laura Lentini a,
a Department of Biological, Chemical and Pharmaceutical Sciences and Technologies, University of Palermo, Palermo, Italy 
b Tumor Immunology Unit, Department PROMISE, University of Palermo, Palermo, Italy 

Corresponding authors.

Abstract

Stop mutations cause 11% of the genetic diseases, due to the introduction of a premature termination codon (PTC) in the mRNA, followed by the production of a truncated protein. A promising therapeutic approach is the suppression therapy by Translational Readthrough Inducing Drugs (TRIDs), restoring the expression of the protein. Recently, three new TRIDs (NV848, NV914, NV930) have been proposed, and validated by several in vitro assays, for the rescue of the CFTR protein, involved in Cystic Fibrosis disease. In this work, an acute toxicological study for the three TRIDs was conducted in vivo on mice, according to the OECD No.420 guidelines. Animals were divided into groups and treated with a single dose of TRIDs molecules or Ataluren, an FDA-approved TRID molecule, as control. Mice were observed continuously for the first day post-drugs administration and the behavioral changes were recorded. On the 15th day, animals were sacrificed for histological examinations. The results showed that acute administration of 2000 mg/kg of NV914 and Ataluren and 300 mg/kg of NV848 or NV930, did not induce any mortality within 14 days. Moreover, histopathological analysis of treated mice showed no differences when compared to the experimental controls. In summary, our results suggest a good tolerability for the three molecules, and include NV848 and NV930 in a category 4 and NV914 in a category 5 of the Globally Harmonized System (GHS) of Classification and Labeling of Chemicals, classifying these compounds in a low-risk scale for health.

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Graphical Abstract




ga1

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Highlights

Nonsense mutations represent the cause of different mendelian genetic diseases.
The suppression therapy is a promising approach to fight nonsense mutations.
Low toxicity is a pre-requisite for the development of nonsense specific therapy.
NV molecules result good candidates for the nonsense mutations suppression therapy.

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Keywords : Nonsense mutation, Premature termination codon (PTC), Oxadiazoles, Translational readthrough inducing drugs (TRIDs), Toxicity study


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Vol 156

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