La malattia di Alzheimer (MA) rappresenta la causa più frequente di disturbi neurocognitivi degenerativi maggiori a qualsiasi età, anche prima dei 65 anni. Viene spesso segnalata un'aggregazione familiare, ma la proporzione di famiglie interessate da una trasmissione autosomica dominante resta minoritaria. Tre geni portatori di mutazioni sono associati a questa presentazione molto rara di MA, presenilina 1 (PSEN1), presenilina 2 (PSEN2) e amyloid-β precursor protein (APP). Lo studio sistematico dei fenotipi associati alle mutazioni di questi geni mostra una grande eterogeneità, che va oltre il quadro della semeiologia cognitiva e può ritardare la diagnosi. Appare quindi importante conoscere bene tali quadri sindromici per non misconoscere una diagnosi. Accanto alle mutazioni causali, esiste un continuum di fattori di rischio genetici la cui frequenza e i cui effetti sul rischio di sviluppare la MA sono molto diversi. Per definizione, nessuno di questi fattori è necessario o sufficiente, ma la loro presenza o la combinazione di più di essi possono conferire un rischio significativo. In questa rassegna, sono descritte dal punto di vista clinico, radiologico e neuropatologico le correlazioni genotipo-fenotipo per le mutazioni causali di MA, nonché i fattori di rischio genetici che modificano la suscettibilità allo sviluppo di una MA. La previsione del rischio in base al gene e al tipo di variante consente, a seconda dei casi, di accedere alla consulenza genetica o di aprire la strada alla ricerca nella medicina di precisione e per la prevenzione terapeutica.