Les groupes sanguins de nature protéique sont des produits primaires des gènes. Si certains ont une expression restreinte au tissu érythroïde, comme les protéines LW/ICAM-4 et hERMAP, la majorité s'exprime ou a des équivalents moléculaires dans de nombreux tissus. D'un point de vue fonctionnel, ces molécules peuvent être classées en transporteurs et canaux, enzymes, protéines structurelles et molécules ayant des fonctions de reconnaissance. Dans la majorité des cas, les rares individus totalement dépourvus d'un système de groupe sanguin (phénotypes « nuls ») sont en bonne santé, ce qui suggère que d'autres structures protéiques peuvent prendre le relais et assurer la même fonction. Généralement, les sujets ne possédant pas l'un de ces antigènes n'ont pas non plus dans leur sérum les anticorps correspondants. Ceux-ci sont produits uniquement après une stimulation interhumaine transfusionnelle ou obstétricale. Ces anticorps dits « immuns » et « irréguliers » représentent un danger potentiel en cas de transfusion ou grossesse incompatibles. Ils doivent être, conformément à la réglementation, systématiquement recherchés et détectés avant toute transfusion et chez toute femme enceinte. Dans la majorité des cas, leur présence en contexte transfusionnel impose la sélection d'un concentré de globules rouges dépourvu de l'antigène correspondant, avec la réalisation d'une épreuve de compatibilité au laboratoire.