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Pharmacogenetic testing for NAT2 genotypes in a Tanzanian population across the lifespan to guide future personalized isoniazid dosing - 22/09/22

Doi : 10.1016/j.tube.2022.102246 
Maano V. Masiphephethu a, Margaretha Sariko b, Thomas Walongo c, Athanasia Maro b, Dorcus Mduma b, Jean Gratz d, Mohammad Alshaer e, Charles A. Peloquin e, Estomih Mduma c, Stellah G. Mpagama f, Tania Thomas d, Eric R. Houpt d, Afsatou Traore a, Pascal Bessong a, Scott K. Heysell d, , Darwin J. Operario d
a University of Venda, Thohoyandou, South Africa 
b Kilimanjaro Clinical Research Institute, Kilimanjaro Christian Medical College, Moshi, Tanzania 
c Haydom Lutheran Hospital, Haydom, Tanzania 
d University of Virginia, Charlottesville, VA, USA 
e University of Florida, Gainesville, FL, USA 
f Kibong'oto Infectious Diseases Hospital, Moshi, Tanzania 

Corresponding author. University of Virginia, P.O. Box 801340, Charlottesville, VA, 22908-3140, USA.University of VirginiaP.O. Box 801340CharlottesvilleVA22908-3140USA

Abstract

Despite updated recommendations for weight-based isoniazid dosing in children with drug-susceptible tuberculosis (TB) and higher dose isoniazid in regimens for adults with drug-resistant TB, individual pharmacokinetic variability can lead to sub-target isoniazid exposure. Host pharmacogenetics and isoniazid exposure remain understudied, especially in the East African population. We therefore employed a real-time polymerase chain reaction (qPCR) assay system to test genomic DNA extracted from saliva samples targeting the NAT2 gene responsible for isoniazid metabolism to describe the frequency of human single nucleotide polymorphisms in NAT2 within populations of children and adults in Tanzania, ascribe those polymorphisms to acetylator phenotype, and correlate to serum isoniazid exposures. In adults treated with higher dose isoniazid, genotypes with a predicted allelic phenotype of slow or intermediate acetylation were able to achieve a 0.41 μg/mL higher Cmax (p = 0.018) and a 2.9h*μg/mL higher AUC0–12 (p = 0.003) per mg/kg increase in isoniazid dosage versus adults with rapid acetylation phenotype. A similar relationship was not found in the younger age population as predicted by timing of NAT2 maturation. This saliva based qPCR assay was fieldable to guide personalized isoniazid dosing in adults but not young children that may not have full NAT2 maturation and activity.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Isoniazid, Pharmacogenetics, Pharmacokinetics, Acetylation, N-acetyltransferase


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Vol 136

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