Parmi les mécanismes de résistance acquise aux inhibiteurs ciblant l’epidermal growth factor receptor (EGFR) rapportés chez les patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire (ADK) EGFR-muté, la transformation histologique en carcinome pulmonaire à petites cellules (CPC) survient dans 3-14 % des cas [1Yu H.A., Arcila M.E., Rekhtman N., et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers Clin Cancer Res 2013 ;  19 : 2240-2247 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références, 2Soria J.-C., Ohe Y., Vansteenkiste J., et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2018 ;  378 : 113-125 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références, 3Sequist L.V., Waltman B.A., Dias-Santagata D., et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors Sci Transl Med 2011 ;  3 : 75ra26

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Des études récentes ont identifié l’inactivation bi-allélique de TP53 et RB1 dans une grande majorité des CPC post-transformation (CPCt) [4Offin M., Chan J.M., Tenet M., et al. Concurrent RB1 and TP53 alterations define a subset of EGFR-mutant lung cancers at risk for histologic transformation and inferior clinical outcomes J Thorac Oncol 2019 ;  14 : 1784-1793 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cependant, les mécanismes moléculaires à l’origine de cette transformation histologique restent largement inconnus, principalement en raison de l’extrême rareté des échantillons.

Sur une cohorte initiale de 64 patients [5Ferrer L., Giaj Levra M., Brevet M., et al. A brief report of transformation from NSCLC to SCLC: molecular and therapeutic characteristics J Thorac Oncol 2019 ;  14 : 130-134 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références], des tissus tumoraux adéquats pour une analyse de séquençage de l’exome entier étaient disponibles pour 9 tumeurs de 6 patients : des échantillons appariés ADK/CPCt pour 3 patients, et des échantillons CPCt pour 3 autres patients.

Les analyses mutationnelles ont montré des co-altérations des voies p53 et Rb chez 5 des 6 patients analysés, confirmant leur rôle comme altérations génétiques prédisposant à la transformation en CPC. En outre, l’amplification du gène telomerase reverse transcriptase (TERT) a été détectée chez 4 des 6 patients et s’est avérée être acquise pendant la transformation en CPC. Les analyses de l’évolution de l’histoire clonale ADK/CPCt ont montré des modèles d’évolution très différents. Chez 2 patients, la majorité des mutations était présentes dans la cellule ancestrale commune la plus récente de l’ADK initial et des clones de CPCt, tandis que chez le troisième patient, peu de mutations clonales étaient communes entre l’ADK et le CPCt.

Malgré des présentations cliniques et des modèles d’évolution clonale très différents, en plus des altérations des voies p53 et Rb, l’amplification de TERT est apparue comme un nouveau mécanisme génétique commun de la transformation des ADK EGFR-mutés en CPC dans notre cohorte, et pourrait représenter une cible thérapeutique potentielle dans ce sous-ensemble de CPC.