Au cours des dernières décennies des avancées considérables ont été réalisées pour comprendre les bases génétiques de la maladie de Parkinson (MP) avec l’identification de 17 gènes mendéliens (6 autosomiques dominants, 10 récessifs et 1 lié à l’X) et près de cent facteurs de susceptibilité génétique localisés. Les applications qui commencent à émerger en pratique clinique sont illustrées. Applications diagnostiques : les formes monogéniques de MP sont beaucoup plus fréquentes et variées qu’attendu. Leur fréquence varie considérablement selon les populations et elles peuvent se présenter comme des cas isolés sans aucune histoire familiale. Par exemple, la mutation G2019S du gène LRRK2 représente près de 40 % de toutes les MP (isolées ou familiales) en Afrique du nord, un peu moins chez les Juifs Ashkénazes mais pas plus d’1 % en Europe. Les mutations du gène GBA sont beaucoup plus fréquentes chez les juifs ashkénazes qu’en Europe ou en Afrique du Nord. Parmi les formes de début précoce (<40 ans), le gène PRKN est prédominant en Europe alors que PINK1 est le plus fréquent en Afrique du Nord. Ainsi, l’âge de début, l’histoire familiale et l’origine géographique sont importants à considérer pour orienter le diagnostic étiologique. Applications pronostiques La progression de la MP dépend du gène en cause. Les formes AR causées par les gènes PRKN et PINK1 débutent précocement mais évoluent très lentement, présentent peu de troubles non moteurs et répondent de façon prolongée au traitement. En revanche, les mutations du gène GBA entraînent une progression sévère avec démence précoce qui ressemble parfois à la démence avec corps de Lewy. Applications thérapeutiques La MP n’est pas une entité physiopathologique unique car les dysfonctions observées dans les formes génétique semblent impliquer différents processus cellulaires (au moins fonction mitochondriale, trafic vésiculaire, activité lysosomale). Néanmoins des pistes se dessinent en fonction des conséquences des mutations. Les mutations du gène LRRK2 entraînent une hyperphosphorylation (gain de fonction) d’où les essais qui débutent avec des inhibiteurs spécifiques. À l’inverse pour GBA (glucocérébrosidase A), c’est une perte de fonction qui est abordée avec des molécules chaperonnes qui visent à restaurer l’activité GBA. Enfin, les multiplications de SNCA qui code pour l’alpha-synucléine, composant principal des corps de Lewy, ont démontré que la surexpression de cette protéine dans sa forme normale est suffisante pour générer une maladie de Parkinson. Ainsi, des approches par ASO (oligonucléotiques antisens) ou par anticorps dirigés contre l’alpha-synucléine afin de réduire son expression sont en préparation pour traiter les formes idiopathiques de MP dans lesquelles l’alpha-synucléine forme des inclusions cytoplasmiques par un phénomène similaire à celui de la protéine Prion (PrP). Les études génétiques menées dans la MP ont donc non seulement fait progresser les connaissances sur son origine et ses mécanismes mais conduisent à des applications grandissantes dans la pratique clinique.

Over the last few decades considerable advances have been made to understand the genetic basis of Parkinson's disease (PD) with the identification of 17 Mendelian genes (6 autosomal dominant, 10 recessive, and 1 X-linked) and nearly 100 localized genetic susceptibility factors. Applications that are beginning to emerge in clinical practice are illustrated. Diagnostic applications Single-gene forms of PD are much more common and varied than expected. Their frequency varies considerably between populations, and they may present as isolated cases with no family history. For example, the G2019S mutation in the LRRK2 gene accounts for nearly 40% of all PD (isolated or familial) in North Africa, slightly less in Ashkenazi Jews, but no more than 1% in Europe. GBA gene mutations are much more common in Ashkenazi Jews than in Europe or North Africa. Among the early onset forms (<40 years), the PRKN gene is predominant in Europe while PINK1 is the most frequent in North Africa. Thus, age at onset, family history, and geographic origin are important to consider in guiding the etiologic diagnosis. Prognostic applications The progression of PD depends on the gene involved. AR forms caused by the PRKN and PINK1 genes have an early onset but progress very slowly, show few non-motor disturbances, and have a prolonged response to treatment. In contrast, mutations in the GBA gene lead to a severe progression with early dementia that sometimes resembles a dementia with Lewy bodies. Therapeutic applications PD is not a unique pathophysiological entity as the dysfunctions observed in the genetic forms seem to involve different cellular processes (at least mitochondrial function, vesicular trafficking, lysosomal activity). Nevertheless, leads are emerging according to mutations consequences. Mutations in the LRRK2 gene lead to hyperphosphorylation (gain of function), hence the trials that are beginning with specific inhibitors. Conversely, for GBA (glucocerebrosidase A), it is a loss of function that is addressed with chaperone molecules that aim to restore GBA activity. Finally, multiplications of SNCA which encodes alpha-synuclein, the main component of Lewy bodies, have shown that overexpression of this protein in its normal form is sufficient to generate Parkinson's disease. Thus, ASO (antisense oligonucleotide) or antibody approaches to reduce alpha-synuclein expression are in preparation to treat idiopathic forms of PD in which alpha-synuclein forms cytoplasmic inclusions by a phenomenon similar to that of the Prion protein (PrP). Genetic studies in PD have thus not only brought advanced knowledge on its origin and mechanisms but are leading to increasing applications in clinical practice.