The field of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) has undergone major changes in the last decade, both in terms of the understanding of the mechanisms of oncogenesis and the role of the tumor microenvironment in anti-tumor immunity, as well as in therapeutic developments. After the era of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) targeting VEGFR and then the era of immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting the PD-1/PD-L1 pathway, we are now entering the era of combination therapy for first-line metastatic cancer (m-ccRCC), such as combinations including a TKI and a PD-1 inhibitor or combinations of PD-1 and CTLA-4 blockers. In this extremely dynamic environment, new molecules with various mechanisms of action will appear in the very near future: immune response modulators (other ICIs, pro-inflammatory cytokines, gut microbiota modulators), new anti-angiogenic agents (new TKIs, anti-HIF-1α antibodies), agents affecting cell metabolism (glutaminase inhibitors, tryptophan regulators or adenosine A2A receptor antagonists) or epigenetic regulators (HDAC inhibitors). In parallel, new strategies are being evaluated that could rapidly change the standards of management of advanced disease, including therapeutic intensification with triple combinations or, conversely, adaptive and/or alternative de-escalation regimens (SURF trial), and biomarker-driven treatments (BIONIKK trial).

The main new molecules and strategies currently being evaluated are reviewed in this article.

Futures options thérapeutiques dans le cancer du rein à cellules claires métastatique

Le domaine du cancer du rein à cellules claires (ccRCC) a connu de grands bouleversements ces dix dernières années, tant sur le plan de la compréhension des mécanismes d’oncogénèse, et le rôle du microenvironnement tumoral dans l’immunité anti-tumorale, que des évolutions thérapeutiques. Après l’ère des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant le VEGFR (ITK) puis l’ère des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) ciblant la voie PD-1/PD-L1, nous entrons dans l’ère des combinaisons thérapeutiques en première ligne métastatique (m-ccRCC), ITK-anti-PD-1 ou anti-PD-1-anti-CTLA-4. Dans cet environnement extrêmement dynamique, de nouvelles molécules aux mécanismes d’action variés vont faire leur apparition dans un futur très proche : modulateurs de la réponse immunitaire (autres ICI, cytokines pro-inflammatoires, modulation du microbiote), nouveaux antiangiogéniques (nouveaux ITK, anti-HIF-1α), acteurs du métabolisme cellulaire (inhibiteur de glutaminase, régulateur du tryptophane ou bloqueur du récepteur à l’adénosine A2AR) ou régulateurs épigénétiques (inhibiteurs HDAC). En parallèle, de nouvelles stratégies sont en cours d’évaluation et pourraient rapidement changer les standards de prise en charge de la maladie avancée : intensification thérapeutique avec les triples associations, à l’inverse schéma adaptatifs et/ou alternatifs de désescalade thérapeutique (essai SURF), traitement basé selon un biomarqueur (essai BIONIKK). Les nouvelles molécules et stratégies principales en cours d’évaluation sont revues dans cet article de synthèse.