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8-Methoxybutin inhibits α-MSH induced melanogenesis and proliferation of skin melanoma by suppression of the transactivation activity of microphthalmia-associated transcription factor - 18/06/22

Doi : 10.1016/j.biopha.2022.113272 
Eunji Oh a, 1, Hyo Jin Kim a, 1, Dohyun Lee a, Jeong Hwa Kang a, Hyung Geun Kim b, Seung Hyun Han a, Nam In Baek b, Kyong-Tai Kim a,
a Department of Life Sciences, Pohang University of Science and Technology, Pohang 790–784, South Korea 
b Graduate School of Biotechnology and Department of Oriental Medicine Biotechnology, Kyung Hee University, Yongin, South Korea 

Correspondence to: Department of Life Sciences, Pohang University of Science and Technology (POSTECH), 77 Cheongam-Ro, Nam-gu, Pohang 790–784, South Korea.Department of Life Sciences, Pohang University of Science and Technology (POSTECH)77 Cheongam-Ro, Nam-guPohang790–784South Korea

Abstract

Microphthalmia-associated transcription factor (MITF) is highly expressed in melanocytes and is the main regulator of melanogenesis and melanocyte cell fate. Although MITF is important for the differentiation and development of melanocytes, it is also considered an oncogene of skin melanoma. Based on these findings, MITF could be an attractive therapeutic target for skin cancer intervention. This study identified 8-methoxybutin as an inhibitor of MITF and investigated the underlying mechanism. 8-Methoxybutin inhibited α-MSH-induced melanogenesis in murine melanoma cells (B16F10) and skin melanoma proliferation by reducing melanogenic gene expression via blockade of the transactivation activity of MITF. In silico docking analysis and pull-down analysis suggested that 8-methoxybutin binds to the DNA-binding domain of MITF and further inhibits its binding to the E-box in the promoter of target genes, including tyrosinase. In addition, 8-methoxybutin suppressed growth of skin melanoma in a xenograft mouse model. These results indicate that 8-methoxybutin has potential as a therapeutic agent for hyperpigmentation disorder and skin cancer.

Significance statement

8-Methoxybutin inhibits MITF transactivation activity resulting suppression of melanogenesis and skin melanoma growth.

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Graphical Abstract




ga1

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Highlights

8-Methoxybutin inhibited α-MSH-induced melanogenesis in murine melanoma cells by reducing the target gene expression of MITF.
DNA-binding domain of MITF is blocked by directly binding of 8-methoxybutin and transactivation activity is decreased.
8-methoxybutin suppressed proliferation of murine melanoma cell line and growth of skin melanoma in a xenograft mouse model.

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Keywords : 8-methoxybutin, Anti-melanogenic effect, Flavonoid, MITF, Skin melanoma


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