Les inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICI) ciblant CTLA4, PD1 et PDL1, sont devenus un pilier de l’arsenal thérapeutique oncologique. Leur mécanisme d’action repose sur la restauration de la fonction anti-tumorale innée des lymphocytes T, mais ils sont cependant à l’origine d’effets indésirables immuno-médiés. La fréquence des toxicités hépatiques est estimée entre 0,7 et 13 % selon les études [1De Martin E., Michot J.-M., Rosmorduc O., Guettier C., Samuel D. Liver toxicity as a limiting factor to the increasing use of immune checkpoint inhibitors JHEP Rep Innov Hepatol 2020 ;  2 (6) : 100170

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les recommandations de prise charge préconisent la suspension de l’ICI et l’introduction d’une corticothérapie [2Peeraphatdit T., Wang J., Odenwald M.A., Hu S., Hart J., Charlton M.R. Hepatotoxicity from immune checkpoint inhibitors: a systematic review and management recommendation Hepatology 2020 ;  72 (1) : 315-329 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références], sans tenir compte du phénotype de l’hépatite. L’objectif de cette étude est de décrire les différents phénotypes d’hépatites aiguës secondaires aux ICI et leur évolution clinicobiologique.

CHILI est une étude observationnelle, descriptive, conduite chez des patients adultes atteints d’une hépatite aiguë secondaire aux ICI et présentés à la RCP Toxicités et Immuno-Oncologie « ToxImmun » à Montpellier entre décembre 2018 et octobre 2021. Les données clinicobiologiques ont été recueillies au diagnostic, à S1, S2, S4 puis 1 fois par mois jusqu’à résolution de l’hépatite. Les données concernant la néoplasie, les traitements de l’hépatite et la reprise ou non de l’ICI ont été renseignées. Les hépatites cholestatiques étaient définies par un ratio [ALAT(ULN)/PAL(ULN)]≤2, cytolytiques≥5 et mixtes 2<R<5.

Parmi les 389 dossiers présentés à la RCP Toximmun entre décembre 2018 et octobre 2021, les hépatites aiguës représentaient 14,7 % des toxicités secondaires aux ICI (n=57). Cinquante-deux patients ont été inclus dans notre étude CHILI.

Il s’agissait majoritairement d’hommes (n=28, 54 %), d’un âge moyen de 63,8 ans (±13,8). Les cancers les plus fréquents étaient les cancers pulmonaires (n=17, 32,7 %), le mélanome (n=14, 27 %) et le carcinome rénal (n=8, 15,3 %). Les anti- PD1 étaient la classe d’ICI la plus prescrite (n=48, 92,3 %), seuls (n=31, 59,6 %) ou en association avec les anti-CTLA4 (n=17, 32,7 %). Les anti-PDL-1 représentaient 7,7 % (n=4). La médiane du nombre de cures avant la survenue de l’hépatite était de 3 cures. Le profil des hépatites était cholestatique dans 40,4 % des cas (n=21), cytolytique dans 30,8 % des cas (n=16) et mixte (n=15) dans 28,8 % des cas. Les hépatites étaient majoritairement de grade 3 selon la classification CTCAE (71,2 %, n=37). Les grades 1, 2 et 4 représentaient respectivement 3,8 % (n=2), 17,3 % (n=9) et 7,7 % (n=4). Aucun patient n’a développé d’hépatite aiguë grave. Un effet indésirable immuno-médié extra-hépatique était présent dans 46,2 % des cas (24 patients). Une PBH a été réalisée dans 38,5 % des cas (n=20). Parmi les formes cholestatiques, 6 patients présentaient une dilatation des voies biliaires (28,6 %).

Les patients étaient traités par corticothérapie dans 76,9 % des cas (n=40) à la posologie moyenne de 1,1mg/kg (±0,29), par AUDC dans 32,7 % des cas (n=17) et par un autre immunosuppresseur dans 7,7 % des cas (n=4). Une reprise de l’ICI était réalisée dans 46,2 % des cas (n=24), il s’agissait du même ICI dans 70,8 % des cas (n=17) et d’un ICI en monothérapie dans 95,8 % des cas (n=23). Le taux de récidive d’hépatite après réintroduction de l’ICI était de 37,5 % (n=9). Dix patients sont décédés (19,2 %) dont 1 de cause hépatique non liée aux ICI.

La fréquence des toxicités hépatiques secondaires aux ICI est de 14,7 % dans notre étude, et concorde avec les données de la littérature.

Les formes cholestatiques étaient prédominantes, avec ou sans dilatation des voies biliaires. Le traitement par ICI a pu être réintroduit dans 46,2 % des cas. Aucun cas de mortalité secondaire aux ICI n’a été rapporté. Des études futures sont à envisager pour adapter le traitement au phénotype de l’hépatite, notamment dans les formes cholestatiques, en précisant la place de l’AUDC.