L’analyse du suivi à long terme des trois essais thérapeutiques MAINRITSAN ont confirmé l’efficacité du rituximab (RTX) dans la prévention des rechutes dans les vascularites associées aux ANCA (VAA), notamment avec une administration systématique tous les 6 mois pour une durée de 18 mois. L’administration à la demande était quant à elle associée à une augmentation du risque de rechute majeure. Enfin, la prolongation du traitement de 36 mois ne semblait pas associée à une diminution du risque de rechute comparativement l’administration systématique de RTX pendant 18 mois après un suivi plus prolongé. La prolongation du traitement par RTX à l’issue des 18 premiers mois de traitement d’entretien peut cependant être nécessaire chez certains patients, mais nécessite de mettre en balance le risque infectieux. Dans cette étude, nous avons voulu analyser la performance de modèles de prédiction du risque de rechute et d’infection précédemment décrits, pour aider à guider la prise de décision concernant la prolongation du traitement d’entretien par RTX.

Les essais MAINRITSAN ont comparé le RTX administré tous les 6 mois à doses fixes de 500mg à l’azathioprine (MAINRITSAN1) ; le RTX administré tous les 6 mois à doses fixes de 500mg (bras systématique) à une administration « à la demande » lors de la réascension du titre d’ANCA et/ou réapparition de lymphocytes B CD19+ circulants (bras à la demande) (MAINRITSAN2) ; et le RTX administré pendant 18 mois à un traitement prolongé avec des perfusions tous les 6 mois pendant 18 mois supplémentaires (MAINRITSAN3). Les données des patients inclus dans ces essais ont été poolées pour analyser les rechutes et évènements indésirables. Les données des essais ont été ajustées sur les variables identifiées comme associées à la rechute, afin rendre comparable les données issues de ces études. L’objectif de ce travail était de réaliser la validation externe de modèles de prédiction du risque de rechute et d’infection rapportés par McClure et al. Les patients inclus dans l’essai MAINRITSAN3 et randomisés dans le bras prolongation du RTX étaient censurés à l’inclusion dans l’essai. Le critère principal d’efficacité était le délai entre la fin du RTX et la première rechute. Le critère principal de sécurité était le délai entre la fin du RTX et la première infection sévère.

Deux cent dix-sept patients traités par rituximab pendant 18 mois ont été inclus dans cette analyse, 56 patients de l’essai MAINRITSAN1 et 161 de l’essai MAINRITSAN2. Le suivi médian à partir de la dernière perfusion de rituximab était de 63 mois (IQR 16–80). Soixante-seize patients ont rechuté, dont 46 avec une rechute majeure, correspondant à une survie sans rechute globale à 72 mois de 55 % (IC95 % : 48–64) et sans rechute majeure de 74 % (67–81). Des infections sévères ont été observées chez 33 patients, correspondant à une incidence cumulée d’infection sévère à 72 mois de 20 %.

Le modèle de prédiction de la rechute, reposant sur le sexe masculin, un âge>60 ans, des ANCA positifs à la dernière perfusion de RTX, une maladie en rechute, l’atteinte ORL et la dose de prednisone à la dernière visite, tendait à être associé au risque de rechute globale (p=0,096) et l’était significativement avec le risque de rechute majeure (p=0,04). Il permettait de définir des patients à haut risque et des patients à faible risque de rechute, ceux à haut risque de rechute ayant une survie sans rechute globale plus courte que ceux à faible risque (HR : 1,47, IC95 % : 0,90–2,39, p=0,12), différence plus marquée pour la survie sans rechute majeure (HR : 1,91, IC95 % : 0,97–3,76, p=0,059).

Le modèle de prédiction d’infection, reposant sur le sexe masculin, une maladie pulmonaire structurale, un diabète, la survenue d’infections durant le traitement d’entretien et le taux de gammaglobulines, permettait d’identifier des patients à haut risque et à faible risque d’infection sévère. Les patients du groupe à haut risque d’infection avaient une survie sans infection sévère plus courte que les patients à faible risque (HR : 2,93, IC95 % : 1,28–6,72, p=0,011).

Dans ce travail, nous avons validé des modèles de prédiction du risque de rechute et d’infection à la fin du traitement d’entretien par rituximab à 18 mois au cours des VAA, permettant d’identifier les patients à risque de rechute et/ou d’infection, et d’aider à la prise de décision concernant la prolongation ou non du traitement d’entretien par RTX.