En recherche translationnelle en oncologie, le modèle PDX (Patient Derived Xenograft) et son utilisation dans les essais chez les animaux (Mouse Clinical Trials, MCT) sont de plus en plus décrits. Il s'agit de greffer une tumeur humaine chez la souris et d’étudier son évolution (mesures quantitatives répétées) pendant le suivi ou jusqu'au décès de l'animal. Une MCT contient plusieurs PDX au sein desquels plusieurs souris sont randomisées dans différents bras de traitement. Notre objectif était de comparer les modélisations longitudinales de la croissance tumorale, à l'aide a) de modèles de régression à effets mixtes et b) de modèles conjoints, tous deux recommandés dans la littérature.

Ces approches ont été comparées sur des données PDX de cancer du sein traités par une chimiothérapie pour étudier l'effet du traitement dans 2 sous-groupes (statut hormonal : Hormonal Receptor HR (10 PDX, 89 souris) et Triple Negative Breast Cancer TNBC (15 PDX, 136 souris)) à 2 niveaux de doses vs contrôle. Le suivi comportait une période sous traitement puis sans traitement. Un modèle de régression linéaire à effets mixtes a été utilisé sous l'hypothèse d'un processus de données manquantes dues au décès MAR (Missing At Random). Il incluait une trajectoire de croissance tumorale linéaire par morceaux avec changement de pente à 4 semaines post début de traitement. Des effets aléatoires corrélés entre eux ont été mis sur l'intercept et les 2 pentes. Puis, un modèle conjoint a été testé sous l'hypothèse d'un processus de données manquantes dues au décès MNAR (Missing Non At Random). Au modèle mixte ci-dessus a été ajouté un modèle à risques proportionnels avec en variable explicative la valeur courante de taille tumorale prédite par le modèle mixte pour tenir compte de l'association entre l’évolution du marqueur et le risque d’évènement.

Sur les 109 décès observés, 97 étaient dus à une taille tumorale observée ayant atteint le seuil éthique (données MAR). Les estimations des pentes de croissance tumorale obtenues dans les 2 modèles (figure 1) diffèrent de façon importante notamment pour la seconde pente lorsqu'un grand nombre de décès est observé.

Nous illustrons ici qu'un modèle conjoint peut fournir des estimations biaisées sous certains mécanismes de sortie d’étude MAR comme décrit par Thomadakis et al. (Biometrics, 2018) dans le contexte du VIH, et recommandons alors de privilégier un modèle linéaire mixte pour les analyses des MCTs.

Mots clés  recherche translationnelle ; PDX ; oncologie ; modèles à effets mixtes ; modèle conjoint

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