Mécanismes de résistance et d’échappement aux cellules CAR-T - 15/12/21
Mechanisms of resistance and escape to CAR-T cells
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Résumé |
Les cellules CAR-T représentent une nouvelle approche d’immunothérapie cellulaire anti-tumorale permettant de combiner la reconnaissance d’antigènes tumoraux sur les cellules cibles et la capacité d’activation, de prolifération et de cytotoxicité des lymphocytes T. Des résultats cliniques impressionnants ont été obtenus avec des cellules CAR-T ciblant l’antigène CD19 dans les lymphomes malins et les leucémies aiguës lymphoblastiques B en rechute ou réfractaires avec des taux de réponses complètes de 40 à 90 %. Cependant, 30 à 50 % des patients répondeurs dans les hémopathies malignes B vont secondairement échapper au traitement et l’efficacité de ces approches dans les tumeurs solides reste limitée. Différents mécanismes de résistance primaire et/ou d’échappement aux cellules CAR-T ont été décrits. Cette revue a pour objectif de décrire ces mécanismes et d’explorer les voies potentielles d’optimisation. Nous verrons que la réponse initiale et sa persistance à long terme sont dépendantes de plusieurs paramètres : les caractéristiques fonctionnelles des cellules CAR-T in vivo, l’expression de l’antigène cible sur les cellules tumorales, le développement d’un micro-environnement immunosuppresseur ou d’une réponse immunitaire dirigée contre la molécule CAR. Dans les tumeurs solides en particulier, la spécificité antigénique et le « homing » des cellules CAR-T dans le site tumoral sont des éléments supplémentaires à prendre en compte. Une meilleure connaissance des mécanismes de résistance permet d’envisager des modulations dans la construction et la production des futures cellules CAR-T et/ou de les associer à des approches d’immunothérapie complémentaire pour contrôler le microenvironnement tumoral.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Summary |
CAR-T cells represent a new approach to anti-tumor cellular immunotherapy allowing to combine the recognition of tumor antigens on target cells and the activation, proliferation and cytotoxic capacity of T lymphocytes. Impressive clinical results have been obtained with CAR-T cells targeting the CD19 antigen in relapsing or refractory B cell malignant lymphomas or acute lymphoblastic leukemias, with complete response rates of 40 to 90%. However, 30 to 50% of responding patients in B malignancies will escape treatment secondarily, and the effectiveness of these approaches in solid tumors remains limited. Different mechanisms of primary resistance and/or escape to CAR-T cells have been described. This review aims to describe these mechanisms and explore potential ways for optimization. We will see that the initial response and its long-term persistence depends on several parameters: the functional characteristics of the CAR-T cells in vivo, the expression of targeted antigens on tumor cells, the development of a immunosuppressive microenvironment. Or of an immune response directed against the CAR molecule. In solid tumors in particular, the specificity of the antigen target and the “homing” of CAR-T cells in the tumor site are additional elements to consider. A better knowledge of mechanisms of resistance will help to improve the clinical outcomes by either modulating the construction and the production of CAR-T cells and/or to combine them with other immunotherapeutic approaches to better control the tumor microenvironment.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Mots clés : Cellules CAR-T, Échappement tumoral, Perte d’antigène, Épuisement lymphocytaire, Microenvironnement immunosuppresseur
Keywords : CAR-T cells, Tumor escape, Loss of antigen, Lymphocyte depletion, Immunosuppressive microenvironment
Plan
Vol 108 - N° 10S
P. S128-S140 - octobre 2021 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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