La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune qui implique divers facteurs génétiques, environnementaux et épigénétiques. Les traitements anti-TNF sont aujourd’hui largement utilisés cependant, environ 30 % des patients ne répondent pas à ces traitements. Les approches de biologie des systèmes fournissent les moyens d’étudier des maladies complexes en intégrant différentes couches d’informations biologiques, comme la signalisation et la régulation génique. Cette étude vise à démêler les mécanismes régissant la régulation des facteurs de transcription (FTs) clés dans la PR et à dériver des modèles spécifiques aux patients pour mieux comprendre l’hétérogénéité de la maladie et la réponse au traitement.

Nous utilisons d’abord des ensembles de données transcriptomiques relatifs à la PR et aussi l’apprentissage automatique pour créer un réseau de co-régulation des FTs spécifiques à la PR. Le réseau de coopérativité FT est ensuite enrichi via des cascades de signalisation et régulateurs en amont à l’aide d’une carte moléculaire de pointe spécifique de la PR. Ensuite, le réseau intégratif est utilisé comme modèle pour analyser des données de patients concernant leurs réponses au traitement anti-TNF et identifier les régulateurs clés et les cascades en amont affectées par le traitement. Enfin, nous utilisons le formalisme booléen pour simuler in silico des sous-parties du réseau intégré et identifier les combinaisons et conditions qui permettent d’activer ou désactiver les TF identifiées, imitant les effets de perturbations simples et combinées.

Le réseau de référence de la PR contient 614 biomolécules, 1736 interactions et 14 interactions de co-régulation, incluant gènes, protéines, complexes et molécules simples impliqués dans la PR. Ce réseau révèle les FTs FOS, JUN, EEF1A1, MNDA, TNFAIP3 comme des régulateurs majeurs. Afin de réduire la complexité, nous avons utilisé une sous-partie du réseau, composé de molécules hautement impliquées dans la PR, comme TNF, IL6 et TGFB1. Le sous réseau contient 38 nœuds, 59 interactions et 3 TFs (JUN, FOS, JUND) et a été utilisé pour observer le chevauchement de gènes différentiellement exprimés entre les différents cohorts analysés. L’analyse révèle les gènes MAPK14, MAPK1, DAXX, MAP2K1, ILK, NFKB1 soit comme sous-exprimés ou comme porteurs de variants génomiques. Afin de mieux comprendre l’impact de la sous expression ou des mutations de gènes identifiés, sur l’expression des FTs nous avons transformé le sous réseau en modèle exécutable. Entre autres, les résultats des simulations révèlent que l’inhibition de TNF n’est pas suffisante pour inhiber l’activation des FTs, qui peuvent être activés via d’autres voies moléculaires, suggèrant qu’une thérapie combinée visante plusieurs cibles pourrait être plus efficace dans le cas de non répondeurs.

L’utilisation des approches de la biologie des systèmes offre un premier pas vers la construction de modèles personnalisés, aidant à mieux comprendre la réponse ou non à un traitement administré à l’échelle du patient.