Les inhibiteurs de Janus kinase (JAKi) sont des traitements récents efficaces de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Parmi leurs effets indésirables, le risque majoré de zona est spécifique, plus élevé qu’avec les autres biothérapies et variable selon les JAKi (possiblement moindre avec le filgotinib). Un risque de lymphoprolifération est également décrit pour certaines molécules. Enfin, une alerte récente fait suspecter une augmentation du risque de cancers avec le tofacitinib. De par leur rôle majeur dans la défense antivirale et antitumorale, les lymphocytes NK pourraient jouer un rôle dans ces effets indésirables. Notre hypothèse de travail est que les différents JAKi pourraient avoir un impact différentiel sur le phénotype et la fonction des NK pouvant expliquer la variabilité des profils de tolérance observés entre les différentes molécules. Notre objectif était d’évaluer l’impact phénotypique et fonctionnel des JAKi sur les lymphocytes NK.

Nous avons réalisé une étude phénotypique des lymphocytes NK triés de donneurs sains exposés in vitro à 3 doses différentes de 4 JAKi (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib et filgotinib). Puis nous avons étudié ex vivo des patients PR traités par tofacitinib, baricitinib ou méthotrexate (MTX) en réalisant des études phénotypiques et fonctionnelles (production d’IFNγ/TNF et dégranulation) après crosslinking par anti-CD16.

Le phénotypage in vitro a retrouvé une réduction significative de l’expression de marqueurs de maturation (CD57), d’activation (CD69) et d’expression de récepteurs activateurs spécifiques (NKp30) après culture des NK avec le tofacitinib et l’upadacitinib à des concentrations de JAKi équivalentes à de fortes doses en clinique (p<0,05). Le baricitinib et le filgotinib avaient un impact moindre sur le phénotype des NK. 28 patients ont été inclus dans l’étude clinique (12 sous MTX, 6 sous tofacitinib et 10 sous baricitinib). Par rapport aux patients sous MTX, il existait chez les patients sous tofacitinib une réduction significative de l’expression de CD69 sur les NK circulants (p<0,05) et une tendance à une réduction d’expression de NKp46. Le phénotype des NK des patients sous baricitinib était identique à celui des patients sous MTX. Après crosslinking, l’expression intracellulaire d’IFNγ et de TNF était augmentée sous JAKi par rapport aux patients sous MTX (p<0,05), plus marquée sous tofacitinib. Il n’y avait pas de différence significative concernant la dégranulation.

Dans ce travail, nous avons montré in vitro et ex vivo un impact phénotypique des JAKi sur les NK avec un profil phénotypique moins activé. Les résultats des tests fonctionnels retrouvant une augmentation significative de la production d’IFNγ/TNF chez les patients sous tofacitinib par rapport aux patients sous MTX sont inattendus. Des explications possibles sont des variations de phénotypes liés aux profils différents de NK selon le caractère érosif ou non ou à un effet flare-up (phosphorylation paradoxale excessive de STAT) lié au sevrage brutal de JAKi in vitro comme décrite avec le ruxolitinib. Des explorations pour étudier ces hypothèses sont en cours.

Les JAKi ont un impact phénotypique et fonctionnel sur les lymphocytes NK différent selon les molécules avec un effet plus marqué du tofacitinib et de l’upadacitinib. L’effet différentiel des différents JAKi sur les lymphocytes NK pourrait avoir un rôle dans les effets indésirables spécifiques observés avec certaines de ces nouvelles thérapeutiques.