Les lésions urticariennes chroniques peuvent être associées à des maladies auto-inflammatoires monogéniques (cryopyrinopathies) ou multifactorielles. Nous rapportons une famille pour laquelle aucune cause connue n’a été identifiée.

Observations : 12/26 membres de cette famille présentaient des lésions urticariennes débutant entre 1 et 25 ans, fixes, non prurigineuses, évoluant par poussées (plusieurs semaines à mois), laissant des macules violacées. La patiente 1 (P1), la plus sévère, suivie sur 34 ans, a évolué vers une atteinte disséminée alors que les poussées restaient localisées/épisodiques chez d’autres. L’histologie a montré un minime infiltrat lymphocytaire. Il n’y avait aucune manifestation systémique ni syndrome inflammatoire (lymphopénie et anticorps antinucléaires chez P1). Seuls les corticoïdes per os ou locaux ont eu une efficacité partielle.

Chez 14 membres de la famille, une analyse de liaison (puce SNP) a été réalisée suivie d’une analyse d’exome pour P1 et P2, et une mesure de cytokines plasmatiques pro- et anti-inflammatoires (ELISA) répétée sur 3 ans. Une analyse ex vivo sur fibroblastes en culture issus de biopsies cutanées et in vitro sur cellules HEK293T exprimant des formes recombinantes normale et mutée du gène identifié a été réalisée tout comme une étude protéomique (nanoLC-MS/MS) sur 2 types cellulaires différents (lymphocytes B immortalisés et HEK293T).

La transmission de cette nouvelle entité est autosomique dominante sur 5 générations. Chez P1 et P2, les cytokines plasmatiques sont très élevées avec hypercytokinémie majeure chez P1 mais sans aucun autre signe inflammatoire. L’étude génétique a identifié une mutation hétérozygote au sein d’un gène nommé ici UHX. L’étude des fibroblastes a montré une diminution significative de la quantité de protéine UHX par rapport aux contrôles. L’étude des protéines recombinantes UHX normale et mutée a montré que la mutation induisait diminution de la stabilité et perte de fonction de la protéine. Enfin, l’étude par protéomique des complexes auxquels appartient UHX a identifié des partenaires de cette protéine impliqués dans l’immunité innée et surtout dans la régulation de la voie NF-kB.

L’étude de cette famille a permis de décrire une nouvelle entité associant des lésions urticariennes à une hypercytokinémie massive et chronique sans signes systémiques, de transmission autosomique dominante. L’identification du gène UHX responsable de cette affection et sa caractérisation fonctionnelle révèlent le rôle clé joué par UHX dans l’immunité innée. Ces données pourraient ouvrir la voie vers la compréhension de la régulation des orages cytokiniques suraigüs.