La neurofibromatose de type 1 (NF1), une des génodermatoses les plus fréquentes, est définie par l’association de lésions pigmentées (taches café-au-lait [TCL], lentigines), de neurofibromes (cutanés [NFc] et plexiformes [NFp]), d’anomalies ophtalmologiques et osseuses : critères diagnostiques de NF1. Elle est liée à une mutation mono-allélique dans le gène Nf1 et à la perte d’hétérozygotie pour ses complications. Plusieurs modèles animaux ont permis d’explorer sa physiopathologie sans jamais reproduire son phénotype global. Nous décrivons un modèle murin unique reproduisant le tableau humain.

La lignée des souris mutantes (Nf1-KO) a été obtenue par l’inactivation bi-allélique de Nf1 dans des cellules qui expriment le gène Prss56. Dans le système nerveux périphérique l’expression de Prss56 est limitée aux cellules des capsules frontières (CF) présentes pendant le développement embryonnaire au niveau des points d’entrée et de sortie des nerfs sensoriels et moteurs. Nous avons montré que les CF donnent naissance aux cellules de Schwann qui colonisent les racines des nerfs, puis migrent le long des nerfs dans les terminaisons nerveuses cutanées, régions où siègent les neurofibromes (NF) des patients. Prss56 est également exprimé dans d’autres structures touchées par la NF1 : os du squelette appendiculaire, œil ou cerveau.

Les souris Nf1 hétérozygotes ne présentent aucun symptôme. La perte d’hétérozygotie chez les Nf1-KO entraine un phénotype comparable à celui de l’Homme. Toutes les souris développent des NFc (100 % à 1 an) et la plupart des NFp (60 % à 5 mois) paraspinaux et sous-cutanés. La composition cellulaire des NF murins reproduit celle des NF des patients. De plus, 70 % des NFp se transforment spontanément en tumeurs malignes des gaines nerveuses. Enfin, comme chez l’Homme, les souris développent systématiquement les atteintes suivantes de manière spontanée ou induite (par traumatisme) : TCL, lésions osseuses (pseudarthrose, déformations de la colonne vertébrale ou cranio-faciales), lésions oculaires (hamartomes) et une oligodendrogenèse anormale. Cette dernière pourrait être à l’origine des difficultés d’apprentissage observées chez des enfants atteints de NF1.

À notre connaissance, il s’agit du seul modèle animal regroupant la majorité des manifestations associées à la NF1 et répondant ainsi aux critères diagnostiques de NF1. Son exploration nous permet : (i) d’étudier les mécanismes qui gouvernent le développement des NF et leur transformation maligne, et (ii) d’initier des essais thérapeutiques afin de prévenir ou bloquer leur développement chez les souris. Ces avancées constituent une base robuste et nécessaire pour l’élaboration prochaine d’essais de traitements innovants pour les NFc des patients.