Décrire un cas d’intoxication pédiatrique au tramadol chez un enfant porteur d’un génotype particulier du CYP2D6.

Un enfant de 10 ans traité pour une épilepsie partielle par du lévétiracétam, de l’acide valproïque et du diazépam et pour une hypertonie spastique par du baclofène et du trihexiphénidyle est hospitalisé en réanimation pour la prise en charge d’un coma calme hypotonique associé à une bradypnée, une acidose métabolique et un myosis. À son admission, il reçoit du midazolam dans l’hypothèse d’une crise convulsive. L’hémorragie cérébrale et la méningite sont également écartées. En l’absence de diagnostic évident, des analyses toxicologiques sont prescrites. Des dépistages de routine et des criblages toxicologiques par LC-MS/MS sont réalisés sur les échantillons sanguins et urinaires prélevés à l’admission. Les molécules identifiées sont ensuite quantifiées par des techniques dédiées de LC-MS/MS. Enfin, un génotypage du cytochrome (CYP2D6) a été effectué.

Les dépistages urinaires des stupéfiants sont négatifs, exceptés pour les benzodiazépines, en lien avec l’administration de midazolam. Les criblages toxicologiques sérique et urinaire retrouvent, en plus du traitement habituel de l’enfant, la présence de tramadol, confirmée après interrogatoire de la mère, qui a administré une dose thérapeutique de tramadol 72heures avant l’admission. Les concentrations de tramadol et de O-desméthyltramadol (ODT : métabolite actif du tramadol) sont respectivement mesurées à 46ng/mL et à 73ng/mL dans l’échantillon sanguin initial. Or, ces concentrations objectivent une modification de la pharmacocinétique du tramadol comme le montre, l’étude de Vandenbossche et al., chez des enfants de 7 à 11 ans qui rapporte que l’administration de 100mg de tramadol a conduit à une concentration plasmatique moyenne de 14ng/mL de tramadol et à une élimination complète de l’ODT 48h après l’administration de la dernière dose [1Vandenbossche J., et al. Single-Dose Pharmacokinetic Study of Tramadol Extended-Release Tablets in Children and Adolescents Clin Pharmacol Drug Dev 2016 ;  5 (5) : 343-353 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. De plus, dans le cas présent, le ratio métabolique (tramadol/ODT=0,63) est inférieur aux valeurs publiées (2,57) chez les métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 [2Levo A., et al. Post-mortem SNP analysis of CYP2D6 gene reveals correlation between genotype and opioid drug (tramadol) metabolite ratios in blood For Science Inter 2003 ;  135 (2003) : 9-15 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces Résultats sont en faveur d’une accumulation majeure de l’ODT ayant une affinité pour les récepteurs opioïdes μ 700 fois supérieure à celle du tramadol et confortent l’hypothèse d’une intoxication à dose thérapeutique. Dans ce contexte, un génotypage du CYP2D6, impliqué dans le métabolisme du tramadol en ODT, est réalisé chez l’enfant à la recherche d’un génotype de métaboliseur ultra-rapide. Le génotypage met en évidence (i) l’existence d’une duplication de l’allèle fonctionnel CYP2D6*1 ou 2D6*2, conduisant à une augmentation de l’activité du CYP2D6 ; (ii) la présence de l’allèle CYP2D6*17 codant pour une protéine à activité partiellement diminuée. Les conséquences de ce génotype particulier seraient difficiles à appréhender sans dosage du tramadol et de son métabolite actif.

Nos résultats sont en faveur d’un surdosage en ODT chez un enfant porteur d’un génotype particulier du CYP2D6. Dans ce cas, les résultats du génotypage seul n’auraient pas permis de confirmer le statut de métaboliseur ultra-rapide de l’enfant en l’absence des Résultats du phénotypage. Cela souligne la nécessité d’avoir conjointement recours au génotypage et au phénotypage dans des situations complexes.