En post-mortem, l’interprétation des données toxicologiques est parfois compliquée par la nécessité de considérations métaboliques et pharmacogénétiques. Nous l’illustrons avec un cas de décès en lien avec la propafénone.

Une femme de 29 ans est retrouvée décédée à son domicile, la tête dans l’eau de la baignoire laissant supposer initialement un décès par noyade. Son traitement habituel comprenait du bisoprolol et du bromazépam. Des prélèvements d’humeur vitrée, de sang cardiaque et d’urine sont réalisés pour analyses toxicologiques : recherche d’éthanol (CG-IDF), de stupéfiants (CL-SM/SM) et screening toxicologique large (CL-UV et CG-SM [1Turcant A., et al. Clin Chem 1991 ;  37 : 1210-1215 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]). La quantification de la propafénone est réalisée par CL-UV après extraction alcaline suivie d’une ré-extraction acide. La gamme de calibration s’étend de 0,2 à 2mg/L. Une recherche de métabolites est également effectuée par CL-SMHR [2Richeval C., et al. Curr Pharm Biotechnol 2017 ;  18 (10) : 806-814

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À l’exclusion de tout autre toxique, des dérivés du cannabis sont détectés dans le sang (THC 2,9μg/L ; THC-COOH 14,6μg/L) et l’urine (THC-COOH 107μg/L) et de la propafénone dans le sang cardiaque (4,4mg/L), l’humeur vitrée (1,4mg/L) et l’urine (105mg/L). L’étude de ses métabolites montre la présence dans le sang de glucuroconjugués (29 % de la concentration de propafénone) et de 5-hydroxypropafénone (19 %), principalement. Dans l’urine, les métabolites les plus abondants sont les dérivés glucuroconjugués.

La propafénone est un anti-arythmique qui, à doses thérapeutiques, possède des effets bêtabloquants modérés et inotropes négatifs : généralement, des concentrations sanguines supérieures à 1,1mg/L sont considérées comme toxiques et les concentrations sanguines dans les cas létaux documentés sont supérieures à 2mg/L [3Clarot, et al. JAT 2003 ;  27 (8) : 595-599 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ici, la concentration sanguine de propafénone peut être associée à la survenue d’effets toxiques potentiellement létaux, mais…

La propafénone subit une redistribution post-mortem (RPM) avec un ratio moyen des concentrations sang cardiaque/sang fémoral de 2,4 [4Dalpe-Scott, et al. Can Soc Forensic Sci J 1995 ;  28 (2) : 113-121 [cross-ref]

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Chez 90 % des patients, le métabolisme hépatique rapide de la propafénone conduit à la formation de 2 métabolites pharmacologiquement actifs : 5-hydroxypropafénone (20–60 % des concentrations de propafénone) (CYP2D6) et norpropafénone (20–23 %) (CYP3A4, CYP1A2). Chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6, peu de 5-hydroxy est formé. Chez les métaboliseurs rapides, la demi-vie d’élimination plasmatique de la propafénone est comprise entre 2 et 10h (vs 10–22h chez les métaboliseurs lents). Les cas d’intoxication publiés rapportent des concentrations en métabolites relativement faibles en regard des concentrations de propafénone (<10 %), mais leur toxicité est à considérer [5Ovaska, et al. J Med Toxicol 2010 ;  6 : 37-40 [cross-ref]

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Il existe une grande variabilité inter-individuelle des concentrations sanguines en raison de l’effet de premier passage hépatique et d’une pharmacocinétique non linéaire (métaboliseurs rapides).

Dans notre cas, le phénotype de la victime n’a pas été évalué et aucun génotypage n’a été réalisé. La propafénone était absente du traitement habituel… les enquêteurs ont seulement retrouvé une prescription de propafénone datant de 2 ans. Si la prise antemortem de propafénone est indéniable, la dose de propafénone prise (ou administrée) et l’existence de prises antérieures au décès (en l’absence de cheveux) sont difficiles à apprécier dans un contexte médicolégal (et de la question de l’orientation pénale, ou non, de ce dossier).

Ce cas illustre des difficultés d’interprétation post-mortem en lien avec :

– l’absence de sang périphérique et les problèmes de RPM ;

– l’existence de métabolites actifs et la difficulté d’apprécier le phénotype de la victime (compliquée par l’absence de données pharmacogénétiques) ;

– un contexte qui interroge sur la provenance du toxique (absence d’analyses capillaires possibles).