L’EGFR est un récepteur tyrosine kinase (TK) surexprimé dans les adénocarcinomes pulmonaires. Sa liaison à l’EGF active K-Ras, initiant des signalisations de division, survie, et invasion cellulaire. Les adénocarcinomes dépendants de la voie EGFR pour leur prolifération (10 %), sont ceux présentant une mutation du domaine kinase de l’EGFR. L’inhibition des récepteurs mutés favorise le signal d’apoptose, expliquant des réponses tumorales spectaculaires. Vingt pour cent des adénocarcinomes ont des mutations de K-Ras qui rendent les cellules insensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR. La moitié des résistances secondaires sont liées à une mutation additionnelle (T790M) de l’EGFR, responsable d’une moindre affinité du récepteur pour l’inhibiteur. L’utilisation d’inhibiteurs de haute affinité (« irréversibles »), est envisagée chez ces patients. Un tiers des résistances secondaires sont liées à l’amplification de C-Met, codant pour un autre récepteur TK stimulant la survie cellulaire. Les inhibiteurs de C-Met permettraient de contourner ce type de résistance.

La voie de signalisation principale de la néo-angiogenèse passe par les récepteurs TK au VEGF. L’inhibition de cette voie constitue une avancée thérapeutique majeure dans les tumeurs solides. Enfin, la stimulation de la veille immunologique anti-tumorale par « vaccination » anti-tumorale, ou agonistes des récepteurs de l’immunité innée, connaît un regain d’intérêt dans le cancer bronchique après des résultats préliminaires prometteurs nécessitant une validation en phase 3.

EGFR is a tyrosine kinase (TK) receptor overexpressed in lung adenocarcinomas. EGF binding to EGFR leads to K-Ras activation, promoting signaling of division, survival, and cell invasion. Adenocarcinomas addicted to EGFR signaling pathway for proliferation (10%), exhibit mutations of EGFR tyrosine kinase domain. Inhibition of these mutated receptors favors apoptosis signaling, taking account for dramatic tumoral responses. On the other side, 30% of adenocarcinomas have K-Ras mutations making the cells resistant to EGFR TK inhibitors (TKI). Secondary resistances are induced in 50% of initially sensitive tumors by an additional EGFR mutation (T790M), lowering receptor affinity for the inhibitor. The use of high affinity inhibitors (“irreversible”) is tested in those patients. In 30% of cases, secondary resistance to TKI is induced by amplification of C-Met gene that encodes for another TK receptor, stimulating cell survival by substitution to EGFR. The use of C-Met inhibitors could overcome this kind of resistance.

Angiogenesis is an early event in lung cell cancerization of which main cell signaling uses TK receptors to VEGF. Inhibition of this pathway consists in a major therapeutic advance in solid tumors. Finally, stimulation of anti-tumoral immunological response using anti-tumoral “vaccination”, or agonists of innate immunity receptors, has given encouraging therapeutic preliminary results in lung cancer but needs phase 3 validation trials.