Ibalizumab (IBA) cible le domaine 2 du récepteur CD4. Il est indiqué, associé à d’autres ARV dans le traitement des adultes infectés par le VIH-1 multirésistant chez lesquels il est autrement impossible de construire un régime antiviral suppressif. Une diminution de sensibilité à l’IBA a été observée lors de la perte de sites potentiels de N-glycosylation (PNGS) dans la boucle V5 de la gp120. Nous avons étudié l’impact des changements dans V5 et ailleurs dans la gp160 sur la réduction de sensibilité à l’IBA lors d’échecs thérapeutiques.

L’activité antivirale (pourcentage maximal d’inhibition : MPI) a été évaluée sur des isolats à Baseline (BL) des participants aux essais de phase 2b TMB-202 (n=105) et de phase 3 TMB-301 (n=38). Des analyses génotypiques et phénotypiques de la gp160 ont été menées sur 45 échantillons appariés, collectés à BL et après échec thérapeutique. Les isolats viraux ont été évalués afin de prédire les PNGS contenus dans V5. La séquence de la gp160 a également été évaluée sur les échantillons appariés afin d’étudier la contribution potentielle à la résistance à l’IBA des variations hors de la boucle V5.

La sensibilité à BL à l’IBA était équivalente (Médiane de MPI=97%) dans les 2 études. La quasi-totalité des boucles V5 contenait 1 ou 2 PNGS. Les virus lors de l’échec avaient un MPI à l’IBA réduit par rapport à BL, mais sont restés partiellement sensibles à l’IBA (médiane de MPI=63 %). Une sensibilité réduite à l’IBA après échec a été associée à une réduction du nombre de PNGS dans V5 par rapport à BL, mais pas dans d’autres régions de la gp160.

Pour les virus avec 2 PNGS dans la boucle V5 à BL, un MPI à l’IBA réduit lors de l’échec était associé à une perte de PNGS proche de l’extrémité N-ter de V5.

Pour les virus avec 1 PNGS dans V5, une réduction de MPI était associée à la perte du PNGS.

De plus, 36 changements d’AA à 23 positions différentes dans la gp160 ont été évalués sur les virus lors de l’échec et n’étaient pas associés à une réduction de MPI à l’IBA.

La sensibilité initiale du VIH-1 à l’IBA indique une sensibilité diminuée préexistante rare. Conformément aux données publiées, les résultats issus de 2 essais cliniques ont montré que la perte de PNGS dans V5, en particulier proches de l’extrémité N-ter, était le principal déterminant génétique d’une sensibilité réduite à l’IBA. Aucun autre changement génotypique de la gp160 en dehors de la boucle V5 n’a été associé à une réduction de sensibilité à l’IBA. Les MPI trouvés indiquent une activité résiduelle de l’IBA sur les virus après échec. Des études antérieures ont montré que : un MPI d’IBA plus élevé est associé à un PNGS situé plus près de l’extrémité N-ter de V5 ; des virus VIH-1 avec seulement 1 PNGS dans V5 peuvent présenter une sensibilité totale ou partielle à l’IBA.

Ces données serviront à la prise de décision dans l’identification des ARV actifs pour construire un traitement suppressif pour les patients aux options limitées.